ПРИЕХА НАСТОЯЩАТА ДИРЕКТИВА:Глава IПредмет, приложно поле и определения

Член 1Предмет и приложно поле1.С настоящата директива се установяват правила за пускането на пазара, производството, вноса, износа, доставката, разпространението, фармакологичната бдителност, контрола и употребата на лекарствени продукти за хуманна употреба.2.Настоящата директива се прилага за лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за пускане на пазара в държавите членки. [Изм. 79]3.Освен за продуктите, посочени в параграф 2, глава XI се прилага и за изходните материали, активните вещества, помощните вещества и междинните продукти.4.В случаите, когато, като се отчетат всички негови характеристики, даден продукт отговаря едновременно на определението за „лекарствен продукт“ и на определението за продукт, обхванат от друг законодателен акт на Съюза, и е налице противоречие между настоящата директива и други актове от правото на Съюза, предимство имат разпоредбите на настоящата директива.В случаи, при които, като се вземат предвид всичките му характеристики, възникват въпроси относно регулаторния статут на дадено вещество или продукт, компетентният орган или, в случай на централизирано разрешение за търговия, Агенцията се консултира с други съответни консултативни и регулаторни органи с оглед вземане на решение относно регулаторния статут на съответното вещество или продукт. Във всяко решение по такъв въпрос компетентният орган или Агенцията оповестяват публично становищата на други органи или структури, с които са проведени консултации. [Изм. 80]5.Директивата не се прилага за:а)лекарствени продукти, приготвени в аптека по лекарско предписание за определен пациент („магистрална рецепта“);б)лекарствен продукт, приготвен в аптека в съответствие с фармакопея и предназначен да бъде доставян пряко на пациентите, обслужвани от въпросната аптека, или на друга аптека, която планира да доставя лекарствения продукт пряко на пациентите („фармакопейна рецепта“); [Изм. 81]в)изпитван лекарствен продукт съгласно определението в член 2, точка 5 от Регламент (ЕС) № 536/2014.вa) лекарствен продукт, приготвен предварително, в надлежно обосновани случаи, от фармацевтичния отдел на лечебно заведение („болнична рецепта“), доставян по лекарско предписание на един или няколко пациенти от фармацевтичния отдел на болницата. [Изм. 82]6.В надлежно обосновани случаи лекарствените продукти, посочени в параграф 5, буква абукви а) и б), могат да се приготвят предварително от аптека, обслужваща лечебно заведение, въз основа на прогнозни лекарски предписания в рамките на това лечебно заведение за следващите седем дни или когато е надлежно обосновано въз основа на стабилността на лекарствения продукт – в рамките на друг срок. [Изм. 83]7.Държавите членки предприемат необходимите мерки, за да развиват производството и употребата на лекарствени продукти, получени от вещества от човешки произход, събрани чрез доброволно безвъзмездно даряване, в съответствие с Регламента (ЕС) 2024/1938. [Изм. 84]8.Настоящата директива и всички регламенти, посочени в нея, не засягат прилагането на национално законодателство, което забранява или ограничава употребата на който и да е специфичен вид вещество от човешки произход или животински клетки, или продажбата, доставката или използването на лекарствени продукти, съдържащи, състоящи се или получени от такива животински клетки или вещества от човешки произход, на основания, които не са разгледани в горепосоченото право на Съюза. Държавите членки съобщават на Комисията текстовете на съответните актове от националното законодателство.9.Разпоредбите на настоящата директива не засягат правомощията на органите на държавите членки нито по отношение на определянето на цените на лекарствените продукти, нито по отношение на включването им в обхвата на националните здравноосигурителни системи, на базата на здравни, икономически и социални условия.10.Настоящата директива не засяга прилагането на национално законодателство, което забранява или ограничава следното:а) продажбата, доставката или употребата на лекарствени продукти като контрацептиви или предизвикващи аборт; [Изм. 85]б)използването на специфичен вид вещество от човешки произход или животински клетки на основания, които не са разгледани в горепосоченото законодателство на Съюза;в)продажбата, доставката или използването на лекарствени продукти, съдържащи, състоящи се или получени от такива животински клетки или вещества от човешки произход, на основания, които не са разгледани в горепосоченото право на Съюза.

Член 2Лекарствени продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения1.Чрез дерогация от член 1, параграф 1 само настоящият член се прилага за лекарствени продукти за модерна терапия, които се изготвят по индивидуално лекарско предписание за продукт по поръчка за определен пациент за конкретен случай, в съответствие с изискванията, посочени в параграф 3, и се използват в рамките на същата държава членка в лечебно заведение на изключителната професионална отговорност на лекар, а по целесъобразност и на болничен фармацевт. За да се изпълнят критериите за „конкретен случай“, освобождаването се прави само с цел да се изпълни индивидуално медицинско предписание за продукт по поръчка, за да отговори на специалните потребности на определен пациент („лекарствени продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения“). [Изм. 86]2.За производството на лекарствен продукт за модерна терапия, изготвен по силата на изключение за лечебни заведения, се изисква одобрение от компетентния орган на държавата членка („одобрение на изключение за лечебни заведения“). Държавите членки уведомяват Агенцията за всяко такова одобрение, както и за последващи промени.Заявлението за одобрение на изключение за лечебни заведения се подава до компетентния орган на държавата членка, в която се намира лечебното заведение. Заявлението включва доказателства за качеството, безопасността и очакваната ефикасност на лекарствените продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения. [Изм. 87]3.Държавите членки гарантират, че лекарствените продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения, отговарят на изисквания, равностойни на изискваниятадобрите практики за фармацевтични препарати, които са адаптирани към болничните процеси, като същевременно отговарят на критериите за добра производствена практика и за проследимост на лекарствените продукти за модерна терапия, посочени съответно в членове 5 и 15 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на СъветаРегламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета от 13 ноември 2007 г. относно лекарствените продукти за модерна терапия и за изменение на Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004 (ОВ L 324, 10.12.2007 г., стр. 1)., както и на изисквания за фармакологична бдителност, равностойни на тези, предвидени на равнището на Съюза съгласно [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. Това включва проверки на място, както и планове за проследимост и фармакологична бдителност, и оценката на предклиничните и клиничните данни, генерирани от заявителя. [Изм. 88]4.Държавите членки гарантират, че данните за употребата, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения, както и всички съответни данни от проследяването на пациентите за достатъчен период след прилагането на лекарствен продукт за модерна терапия, се събират и докладват от притежателя на одобрението на изключение за лечебни заведения на компетентния орган на държавата членка най-малко веднъж годишно. Данните се събират и докладват по структуриран и стандартизиран начин, който дава възможност за категорични, надеждни и съпоставими резултати и заключения. Компетентният орган на държавата членка преглежда тези данни и проверява съответствието на лекарствените продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения, с изискванията, посочени в параграф 3. Компетентните органи гарантират, че на институциите с нестопанска цел и академичните институции се предоставят научни и регулаторни съвети, за да се осигурят подходящи механизми за докладване. [Изм. 89]5.Ако одобрението на изключение за лечебни заведения бъде отменено поради опасения, свързани с безопасността или ефикасността, компетентният орган на държавите членки, който е одобрил изключението за лечебни заведения, уведомява Агенцията и компетентните органи на другите държави членки.6.Компетентният орган на държавата членка ежегодно предава на Агенцията данните, свързани с употребата, безопасността и ефикасността на лекарствен продукт за модерна терапия, изготвен по силата на одобрение на изключение за лечебни заведения. Агенцията, в сътрудничество с компетентните органи на държавите членки и Комисията, създава и поддържа чрез редовни актуализации хранилище на тези данни, както и на информация за разрешението за издаване, спирането на действието или оттеглянето на одобрения на изключения за лечебни заведени, която се актуализира редовно. Хранилището е публично достъпно, с изключение на личните данни и поверителната търговска информация. [Изм. 90]7.Комисията приема актове за изпълнение с цел да се определи следното:а) подробностите относно заявлението за одобрение на изключение за лечебни заведения, посочено в параграф 1, втора алинея, включително доказателствата за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения, които се изискват за одобрението и за последващите промени; [Изм. 91]б)форматът за събиране и докладване на данните, посочени в параграф 4;в)условията за обмен на знания между притежателите на одобрение на изключение за лечебни заведения на територията на една и съща държава членка или в различни държави членки;вa) условията на насоките за субекти от академичните среди и други субекти с нестопанска цел чрез изискванията на клаузата относно изключението за лечебни заведения. [Изм. 92]г) условията за изготвяне и употреба на лекарствени продукти за модерна терапия за конкретен случай по силата на изключение за лечебни заведения. [Изм. 93]Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2.Най-късно до ... [24 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива, като установи:a) подробностите относно заявлението за одобрение на изключение за лечебни заведения, посочено в параграф 1, втора алинея, включително доказателствата за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения, които се изискват за одобрението и за последващите промени;б) условията за хармонизирано изпълнение на изготвянето и употребата на лекарствени продукти за модерна терапия за конкретен случай по силата на изключение за лечебни заведения. [Изм. 94]8.Агенцията предоставя на Комисията доклад за придобития опит по отношение на одобренията на изключения за лечебни заведения въз основа на информация от държавите членки и на данните, посочени в параграф 4. Докладът се оповестява публично. Първият доклад се представя три години след [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива] и на всеки пет години след това. [Изм. 95]8a. Чрез дерогация от параграф 1 държавите членки могат да разрешат трансграничния обмен на лекарствени продукти за модерна терапия, изготвени по силата на изключение за лечебни заведения, в обосновани случаи на медицинска потребност и при липса на други решения за определен пациент. За изключителната професионална отговорност за употребата и събирането на последващи данни за лекарствения продукт за модерна терапия се определят втори практикуващ лекар и болничен фармацевт в приемащата държава членка. Информацията относно трансграничния обмен се предоставя на компетентните органи на двете държави членки и се споделя в публичното хранилище, посочено в параграф 6, от компетентния орган на държавата членка по произход на лекарствения продукт за модерна терапия. [Изм. 96]

Член 3Изключения при определени обстоятелства1.С цел да се удовлетворят специфични потребности, държава членка може да изключи от приложното поле на настоящата директива лекарствени продукти, доставени по добросъвестна и незаявена поръчка, изготвени в съответствие със спецификациите на упълномощен медицински специалист и предназначени за употреба от определен пациент на пряката лична отговорност на медицинския специалист или изготвени в съответствие със спецификациите на компетентен орган. В такъв случай обаче държавите членки насърчават и създават канали, чрез които медицинските специалисти и пациентите да докладват данни за безопасността на употребата на такива продукти на компетентния орган на държавата членка в съответствие с член 97. [Изм. 97]За алергенните лекарствени продукти, доставяни в съответствие с настоящия параграф, компетентните органи на държавата членка могат да изискват представянето на съответна информация съгласно приложение II.2.Без да се засяга член 30 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], държавите членки могат временно да разрешат употребата и разпространението на неразрешен лекарствен продукт в отговор на предполагаемо или потвърдено разпространение на патогени, токсини, химически агенти или ядрена радиация, всяко от които може да причини вреда.3.Държавите членки гарантират, че притежателите на разрешения за търговия, производителите и медицинските специалисти не подлежат на гражданска или административна отговорност за последствия, произтичащи от употребата на лекарствен продукт за цели, различни от разрешените терапевтични показания, или от употребата на неразрешен лекарствен продукт, когато такава употреба се препоръчва или изисква от компетентен орган в отговор на предполагаемо или потвърдено разпространение на патогени, токсини, химически агенти или ядрена радиация, всяко от които може да причини вреда. Тези разпоредби се прилагат независимо дали е издадено национално или централизирано разрешение за търговия.4.Отговорността за дефектни продукти, предвидена в [Директива 85/374/ЕИО на СъветаДиректива 85/374/ЕИО на Съвета от 25 юли 1985 г. за сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите членки относно отговорността за вреди, причинени от дефект на стока (ОВ L 210, 7.8.1985 г., стр. 29). – СП, моля, заменете препратката с новия инструмент COM(2022) 495, когато бъде приет], не се засяга от параграф 3.

Член 4Определения1.За целите на настоящата директива се прилагат следните определения:1)„лекарствен продукт“ означава всяко вещество или комбинация от вещества, които отговарят на поне едно от следните условия:а)всяко вещество или комбинация от вещества, представени като притежаващи свойства за лекуване или профилактика на заболявания при хора; илиб)всяко вещество или комбинация от вещества, които могат да бъдат използвани или прилагани на хора с цел възстановяване, коригиране или промяна на физиологичните функции чрез упражняване на фармакологично, имунологично или метаболитно действие или с цел поставяне на медицинска диагноза;2)„вещество“ означава всяка материя, без оглед на произхода ѝ, който може да бъде:а)човешки, например тъкани и клетки, човешка кръв, човешки секрети и човешки кръвни продукти;б)животински, например цели животни, животински органи и части от тях, животински тъкани и клетки, животински секрети, токсини, екстракти, животинска кръв и животински кръвни продукти;в)растителен, например растения, включително водорасли, части от растения, растителни секрети и ексудати, екстракти;г)химически, например елементи, природни химични материали и химични продукти, преработени или синтетични;д)микроорганизми, например бактерии, вируси и протозои;е)гъби, включително микрогъби (дрожди);3)„активно вещество“ означава всяко вещество или смес от вещества, предназначени за използване при производството на лекарствен продукт, които при използването си в неговото производство се превръщат в активна съставка на този продукт, предназначена за упражняване на фармакологично, имунологично или метаболитно действие с цел възстановяване, коригиране или промяна на физиологични функции или за поставяне на медицинска диагноза;4)„изходен материал“ означава всеки материал, от който се произвежда или извлича активно вещество;5)„помощно вещество“ означава всяка съставка на лекарствен продукт, различна от активното вещество;6)„функционално помощно вещество“ означава помощно вещество, което допринася за или модифицира действието на лекарствен продукт, или има спомагателно действие към действието на активното вещество, но само по себе си няма терапевтичен принос;7)„лекарствен продукт за модерна терапия“ означава лекарствен продукт за модерна терапия съгласно определението в член 2, параграф 1, буква а) от Регламент (ЕО) № 1394/2007;8)„алергенен продукт“ означава всеки лекарствен продукт, предназначен за идентифициране и предизвикване на специфично и придобито изменение на имунологичната реакция на даден алергизиращ агент;9)„компетентни органи“ означава Агенцията и компетентните органи на държавите членки;10)„Агенцията“ означава Европейската агенция по лекарствата;11)„неклинично/неклиничен“ означава изследване или тест, проведени in vitro, ex vivo, in silico или in chemico, или in vivo тест при индивиди, различни от човека, във връзка с проучване на безопасността и ефикасността на лекарствен продукт. Такъв тест може да включва прости и сложни клетъчни анализи на човешки клетки, микрофизиологични системи, включително „орган върху чип“, компютърно моделиране и други in silico методи, други методи за изпитване, основани на човешката или на различна от човешката биология, включително модели на яйца на водни животни, както и безгръбначни видове, и изпитвания върху животни; [Изм. 98]12)„референтен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, който е разрешен или е бил разрешен в Съюза съгласно член 5, в съответствие с член 6;13)„генеричен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, който има един и същ качествен и количествен състав на активните вещества и същата лекарствена форма като референтния лекарствен продукт;14)„биологичен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, чието активно вещество се произвежда от биологичен източник или се извлича от него и който поради своята сложност може да изисква за охарактеризирането му и за определянето на неговото качество комбинация от физико-химико-биологични изпитвания, както и стратегия за контрол върху него;15)„писмо за достъп“ означава оригинален документ, подписан от притежателя на данните или от негов представител, в който се посочва, че данните могат да се използват в полза на трета страна от компетентен органи или от Комисията за целите на настоящата директива;16)„лекарствен продукт с фиксирана дозова комбинация“ означава лекарствен продукт, съдържащ комбинация от активни вещества, предназначен да бъде пуснат на пазара като самостоятелна лекарствена форма;17)„мултилекарствена опаковка“ означава опаковка, която съдържа повече от един лекарствен продукт под едно свободно избрано име и е предназначена за лечение, при което отделните лекарствени продукти, съдържащи се в опаковката, се прилагат за медицински цели едновременно или последователно;18)„радиофармацевтик“ означава всеки лекарствен продукт, който, вече готов за употреба, съдържа един или няколко радионуклиди (радоактивни изотопи), включени в него с медицинска цел;19)„радионуклиден генератор“ означава всяка система, която включва фиксиран матерен радионуклид, от който се получава дъщерен радионуклид, който се отделя чрез елуиране или чрез друг метод и се използва в радиофармацевтик;20)„кит“ означава всеки препарат, който трябва да се реконституира или комбинира с радионуклиди в крайния радиофармацевтик, обикновено непосредствено преди прилагането му;21)„радионуклиден прекурсор“ означава всеки друг радионуклид, произвеждан за радиоактивно маркиране на друго вещество непосредствено преди прилагане;22)„антимикробно средство“ означава всеки лекарствен продукт с пряко действие върху микроорганизмите, използван за лечение или профилактика на инфекции или инфекциозни болести, включително антибиотици, антивирусни препарати и, противогъбични средства и антипротозойни средства; [Изм. 99]23)„цялостна комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие“ означава комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие съгласно определението в Регламент (ЕС) 2017/745, при която:а)двата елемента съставляват цялостен продукт и действието на лекарствения продукт е основно, а не спомагателно спрямо това на медицинското изделие, илиб)лекарственият продукт е предназначен да се прилага чрез медицинското изделие и двата елемента се пускат на пазара по такъв начин, че образуват един цялостен продукт, който е предназначен изключително за употреба в дадената комбинация и при който медицинското изделие не е за многократна употреба;24)„комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия“ означава продукт съгласно определението в член 2 от Регламент (ЕО) № 1394/2007, включително когато лекарствен продукт за генна терапия представлява част от него;25)„лекарствен продукт, използван изключително с медицинско изделие“, означава лекарствен продукт, който се предлага в опаковка с медицинско изделие или за употреба с конкретно медицинско изделие съгласно определението в Регламент (ЕС) 2017/745 и това е посочено в кратката характеристика на продукта;26)„комбинация от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие,“ означава комбинация от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие (съгласно определението в Регламент (ЕС) 2017/745 и Регламент (ЕС) 2017/746 на Европейския парламент и на СъветаРегламент (ЕС) 2017/746 на Европейския парламент и на Съвета от 5 април 2017 г. за медицинските изделия за инвитро диагностика и за отмяна на Директива 98/79/ЕО и Решение 2010/227/ЕС на Комисията (ОВ L 117, 5.5.2017 г., стр. 176).), при която двата продукта са предназначени за уптотребаупотреба в дадената комбинация в съответствие с кратката характеристика на продукта; [Изм. 100]27)„имунологичен лекарствен продукт“ означава:а)всяка ваксина или алергенен продукт, илиб)всеки лекарствен продукт, състоящ се от токсини или серуми, използван с цел да се предизвика пасивен имунитет или да се диагностицира състоянието на имунитета;28)„ваксина“ означава всеки лекарствен продукт, предназначен да предизвика имунен отговор за предотвратяване и лечение на заболявания, причинени от инфекциозен агент, включително за профилактика след експозиция;29)„лекарствен продукт за генна терапия“ означава лекарствен продукт, с изключение на ваксините срещу инфекциозни заболявания, който съдържа или се състои от: тип 1 или тип 2;а) вещество или комбинация от вещества, които са предназначени да променят генома на гостоприемника по начин, засягащ конкретни секвенции, или които съдържат или се състоят от клетки, подложени на такава промяна; илиб) рекомбинантна или синтетична нуклеинова киселина, използвана при или прилагана на хора с оглед на регулиране, заместване или добавяне на генетична последователност, която осъществява своя ефект чрез транскрипция или транслация на прехвърлените генетични материали, или която съдържа или се състои от клетки, подложени на тези промени; [Изм. 101]29a) „лекарствен продукт за генна терапия тип 1“ означава лекарствен продукт, който съдържа или се състои от вещество или комбинация от вещества, които променят генома на гостоприемника по начин, засягащ конкретни секвенции, или които съдържат или се състоят от клетки, подложени на такава промяна; [Изм. 102]29б) „лекарствен продукт за генна терапия тип 2“ означава лекарствен продукт, с изключение на ваксина срещу инфекциозно заболяване, който съдържа или се състои от рекомбинантна или синтетична нуклеинова киселина, използван при или прилагана на хора с оглед на регулиране, заместване или добавяне на генетична последователност, който осъществява своя ефект чрез транскрипция или транслация на прехвърлените генетични материали, или който съдържа или се състои от клетки, подложени на тези промени; [Изм. 103]30)„лекарствен продукт за терапия със соматични клетки“ означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:а)съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са били подложени на съществени манипулации, така че в тях са променени биологични характеристики, физиологични функции или структурни свойства, релевантни за предвиденото клинично приложение, или се съдържа или се състои от клетки или тъкани, които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдат използвани за същата(ите) основна(и) функция(и);б)представя се като притежаващ свойства за лечение, предотвратяване или диагностициране на заболяване или се използва при или прилага на хора с такава цел чрез фармакологичното, имунологичното или метаболитното действие на неговите клетки или тъкани.За целите на буква а) манипулациите, изброени в частност в приложение I към Регламент (ЕО) № 1394/2007, не се считат за съществени манипулации;30a) „технология на платформа“ означава технология или съвкупност от технологии, които са обхватни, добре описани, възпроизводими и използвани с цел подпомагане на разработката, производствения процес, контрола на качеството или изпитването на лекарствени продукти или техни компоненти, които се основават на предишни знания и са създадени въз основа на едни и същи основни научни принципи; [Изм. 104]30б) „основна документация на технологията на платформата“ означава документ, изготвен от собственика на технологията на платформата, който съдържа данни за технологията на платформата, при която за основните научни принципи, въз основа на които е създадена технологията на платформа, може с разумна степен на увереност да се счита, че ще останат непроменени за различни лекарствени продукти и ще се прилагат независимо от компонентите, добавени към платформата като част от производствения процес за лекарствен продукт; [Изм. 105]31)„лекарствен продукт, получен от вещество от човешки произход, различен от лекарствен продукт за модерна терапия“ („лекарствен продукт, получен от ВЧП, различен от ЛПМТ“), означава всеки лекарствен продукт, който съдържа, състои се от или е получен от вещество от човешки произход (ВЧП) съгласно определението в Регламент [Регламента относно ВЧП [СЧП]], различен от тъкани и клетки, който е със стандартизиран състав и е изготвен:а)по метод, свързан с промишлен процес, който включва обединяване на донорския материал, за цели, които надхвърлят обработването на вещества от човешки произход за концентрати или инактивиране на патогени; или [Изм. 106]б)чрез процес, при който се извлича активна съставка от вещество от човешки произход или веществото от човешки произход се трансформира чрез промяна на присъщите му свойства;32)„план за управление на риска“ означава подробно описание на системата за управление на риска;33)„оценка на риска за околната среда“ означава оценка на рисковете за околната среда или на рисковете за общественото здраве, породени от освобождаването на лекарствения продукт в околната среда в резултат на неговатанеговите производство, употреба и изхвърляне, и определяне на мерки за предотвратяване, ограничаване и намаляване на тези рискове. За лекарствен продукт с антимикробно действие оценката на риска за околната среда обхваща също така анализ на риска от селектирана антимикробна резистентност в околната среда, дължаща се на производството, употребата и изхвърлянето на този лекарствен продукт; [Изм. 107]34)„антимикробна резистентност“ означава способността на даден микроорганизъм да оцелява или да се размножава при наличието на антимикробно средство в концентрация, която обикновено е достатъчна или е била достатъчна да инхибира или да убие този микроорганизъм; [Изм. 108]35)„рискове, свързани с употребата на лекарствения продукт,“ означава всеки риск:а)свързан с качеството, безопасността или ефикасността на лекарствения продукт по отношение на здравето на пациентите или на общественото здраве;б)от нежелани последици върху околната среда, предизвикани от лекарствения продукт;в)от нежелани последици върху общественото здраве, дължащи се на освобождаването на лекарствения продукт в околната среда, включително антимикробна резистентност;36)„основна документация на активно вещество“ означава документ, който съдържа подробно описание на производствения процес, контрола на качеството по време на производството и валидирането на производствения процес и е изготвен в отделен документ от производителя на активното вещество;37)„план за педиатрично изследване“ означава програма за научноизследователски и развойни дейности, която има за цел да се гарантира, че са събрани необходимите данни за определяне на условията, при които даден лекарствен продукт може да бъде разрешен за употреба при лечение сред детското население;38)„детско население“ означава онази част от населението, която е на възраст от 0 до 18 години;39)„лекарско предписание“ означава всяко предписване на лекарствени продукти от страна на правоспособен професионалист;40)„злоупотреба с лекарствени продукти“ означава постоянна или епизодична преднамерена прекомерна употреба на лекарствени продукти, придружена с вредни физически или психологически ефекти;41)„съотношение полза/риск“ означава оценка на положителните терапевтични ефекти на лекарствения продукт по отношение на рисковете, посочени в точка 35, буква а);42)„представител на притежателя на разрешение за търговия“ означава лицето, обикновено известно като местен представител, което е определено от притежателя на разрешението за търговия да го представлява в съответната държава членка;43)„листовка“ означава информацията, предназначена за потребителя, която придружава лекарствения продукт;44)„външна опаковка“ означава опаковката, в която е поставена първичната опаковка;45)„първична опаковка“ означава съд или друга форма на опаковка в непосредствен контакт с лекарствения продукт;46)„етикет“ означава информацията върху първичната опаковка или върху външната опаковка;47)„наименование на лекарствения продукт“ означава наименование, което може да бъде свободно избрано, което да не може да се обърква с общоприетото име, или общоприето име или научно наименование, придружено от търговската марка или от наименованието на притежателя на разрешението за търговия;48)„общоприето име“ означава международното непатентно наименование, препоръчано от Световната здравна организация за дадено активно вещество;49)„концентрация на лекарствения продукт“ означава съдържанието на активни вещества в състава на лекарствен продукт, изразено количествено за дозова единица, единица обем или единица маса в зависимост от лекарствената форма;50)„фалшифициран лекарствен продукт“ означава всеки лекарствен продукт, при който са представени невярно:а)неговата идентичност, включително неговата опаковка и данни на етикета, неговото наименование или неговото съдържание по отношение на която и да е от неговите съставки, включително помощните вещества, или концентрацията на тези съставки;б)неговият източник, включително неговият производител, държавата, в която е произведен, държавата на произход или притежателят на разрешението за търговия с него; илив)хронологията, включително записите и документите, свързани с използваните канали за дистрибуция;Това определение не включва непреднамерени недостатъци по отношение на качеството и не засяга нарушенията на правата върху интелектуалната собственост;51)„извънредна ситуация в областта на общественото здраве“ означава извънредна ситуация в областта на общественото здраве, призната на равнището на Съюза от страна на Комисията съгласно член 23, параграф 1 от Регламент (ЕС) 2022/2371 на Европейския парламент и на СъветаРегламент (ЕС) 2022/2371 на Европейския парламент и на Съвета от 23 ноември 2022 г. относно сериозните трансгранични заплахи за здравето и за отмяна на Решение № 1082/2013/ЕС (ОВ L 314, 6.12.2022 г., стр. 26).;52)„субект, който не извършва икономическа дейност“ означава всяко юридическо или физическо лице, което не извършва икономическа дейност и което:а)не е предприятие, нито е контролирано от предприятие; иб)не е сключило споразумения с никое предприятие относно спонсорството или участието в разработването на лекарствения продукт;53)„микро-, малки и средни предприятия“ означава микро-, малки и средни предприятия съгласно определенията в член 2 от Препоръка 2003/361/EC на КомисиятаПрепоръка на Комисията от 6 май 2003 г. относно определението за микро-, малки и средни предприятия (ОВ L 124, 20.5.2003 г., стр. 36).;54)„промяна“ или „промяна в условията на разрешение за търговия“ означава всяко изменение на:а)съдържанието на данните и документите, посочени в член 6, параграф 2, членове 9—14 и член 62 от настоящата директива и в приложение I и приложение II към нея, както и в член 6 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]; илиб)условията на решението, с което се издава разрешение за търговия с лекарствен продукт, включително кратката характеристика на продукта и всякакви условия, задължения или ограничения, засягащи разрешението за търговия, или промени в съдържанието на етикета или на листовката, свързани с промени в кратката характеристика на продукта;55)„проучване за безопасност след получаване на разрешение“ означава всяко проучване, свързано с разрешен лекарствен продукт, провеждано с цел да се установи, характеризира или определи количествено рискът по отношение на безопасността, да се потвърди профилът на безопасност на лекарствения продукт или да се прецени ефективността на мерките за управление на риска;56)„система за фармакологична бдителност“ означава система, използвана от притежателя на разрешението за търговия и от държавите членки за изпълнение на задачите и отговорностите, определени в глава IX, и предназначена за осъществяване на наблюдение на безопасността на разрешените лекарствени продукти и за откриване на всяка промяна в свързаното с тях съотношение полза/риск.57)„основна документация на системата за фармакологична бдителност“ означава подробно описание на системата за фармакологична бдителност, използвана от притежателя на разрешението за търговия по отношение на един или повече разрешени лекарствени продукти;58)„система за управление на риска“ означава набор от дейности и интервенции за фармакологична бдителност, предназначени за установяване, характеризиране, предотвратяване или свеждане до минимум на рисковете, свързани с лекарствен продукт, включително оценката на ефективността на тези дейности и интервенции;59)„нежелана лекарствена реакция“ означава всеки неблагоприятен и непредвиден отговор към лекарствен продукт;60)„сериозна нежелана лекарствена реакция“ означава нежелана лекарствена реакция, която е станала причина за смъртен изход, непосредствена опасност за живота, хоспитализация или удължаване срока на хоспитализация, трайни или значителни увреждания или инвалидизация, или вродена аномалия или вроден дефект;61)„неочаквана нежелана лекарствена реакция“ означава нежелана лекарствена реакция, чиито характер, тежест или изход не съответстват на кратката характеристика на продукта;62)„хомеопатичен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, приготвен от хомеопатични източници в съответствие с хомеопатична производствена процедура, описана в Европейската фармакопея, или, при липса на такава, във фармакопеите, официално използвани към момента в държавите членки; [Изм. 109]63)„традиционен растителен лекарствен продукт“ означава растителен лекарствен продукт, който отговаря на условията, определени в член 134, параграф 1;64)„растителен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, който съдържа като активни съставки само едно или повече растителни вещества, или един или повече растителни препарати, или едно или повече такива растителни вещества в комбинация с един или повече растителни препарати65)„растително вещество“ означава всички растения, части от растения, водорасли, гъби, лишеи, които са основно цели, но също и начупени или нарязани, в необработено състояние, обикновено в изсушен вид, но понякога и пресни; някои ексудати, които не са били подложени на специфична обработка, също се отнасят към растителните вещества. Растителните вещества се определят прецизно чрез използваната част на растението и ботаническото наименование съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор);66)„растителни препарати“ означава препарати, получени чрез подлагане на растителни вещества на обработка, като екстракция, дестилация, изстискване, фракциониране, пречистване, концентрация или ферментация, включително стрити или разпрашени растителни вещества, тинктури, екстракти, етерични масла, получени чрез пресоване сокове и преработени ескудати;67)„съответстващ традиционен растителен лекарствен продукт“ означава традиционен растителен лекарствен продукт, който съдържа едни и същи активни вещества, независимо от използваните помощни вещества, предназначен е за една и съща или подобна цел, има равностойна концентрация и дозировка и е със същия или подобен път на въвеждане като традиционния растителен лекарствен продукт, за който се подава заявление;68)„търговия на едро с лекарствени продукти“ означава всички дейности, които се състоят в набавяне, съхранение, доставка или износ на лекарствени продукти, независимо дали с цел печалба или не, с изключение на доставянето на лекарствени продукти на населението. Тези дейности се осъществяват с производителите или с техните депозитари, с вносителите, с други търговци на едро или с фармацевтите и с лицата, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти на населението в съответната държава членка.69)„посредничество в областта на лекарствените продукти“ означава всички дейности, свързани с продажбата или закупуването на лекарствени продукти, с изключение на търговията на едро, които не включват физическо държане и които се изразяват в договаряне — независимо и от името на друго юридическо или физическо лице;70)„задължение за извършване на обществена услуга“ означава да се гарантираосигури непрекъснато наличието на подходящ асортимент от лекарствени продукти, които отговарят на изискванията на конкретна географска територия, както и да се осигуряват исканите доставки за цялата въпросна територия в много кратки срокове. [Изм. 110]2.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да внася изменения в определенията в параграф 1, точки 2—6, 8, 14, 16—3128 и 30 с оглед на научно-техническия напредък и като взема предвид определенията, договорени на равнището на Съюза и на международно равнище, без да разширява обхвата на определенията. [Изм. 111]

Глава IIИзисквания за заявления за национални и централизирани разрешения за търговияРаздел 1Общи разпоредби

Член 5Разрешения за търговия1.Лекарствен продукт се пуска на пазара на държава членка само когато е издадено разрешение за търговия от компетентните органи на държава членка в съответствие с глава III („национално разрешение за търговия“) или е издадено разрешение за търговия в съответствие с [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004] („централизирано разрешение за търговия“).2.Когато е издадено първоначално разрешение за търговия в съответствие с параграф 1, за всяка новост при лекарствения продукт, обхванат от разрешението, като допълнителни терапевтични показания, концентрации, лекарствени форми, пътища на въвеждане, форми на представяне, както и за всякакви промени в разрешението за търговия, също се издава разрешение в съответствие с параграф 1 или те се включват в първоначалното разрешение за търговия. Всички тези разрешения за търговия се считат за принадлежащи към едно и също общо разрешение за търговия, по-специално за целите на заявленията за разрешения за търговия съгласно членове 9—12, включително по отношение на изтичането на срока на регулаторна защита на данните за заявления, при които се използва референтен лекарствен продукт.

Член 6Общи изисквания за заявленията за разрешения за търговия1.За да се получи разрешение за търговия, до съответния компетентен орган се подава електронно заявление за разрешение за търговия в общ формат. Агенцията предоставя този формат след консултация с държавите членки.2.Заявлението за разрешение за търговия включва данните и документацията, изброени в приложение I, които се представят в съответствие с приложение II.2a. Разрешение за търговия може да бъде издадено за лекарствен продукт въз основа на основна документация на активно вещество, основна документация за допълнително качество или основна документация на технологията на платформата, когато такава документация е налична и е посочена в заявлението. [Изм. 112]3.Документите и информацията за резултатите от фармацевтичните и неклиничните тестове и от клиничните изследвания, посочени в приложение I, се придружават от подробни обобщения в съответствие с член 7 и от подкрепящи необработени данни.4.Системата за управление на риска, посочена в приложение I, е пропорционална на установените и потенциалните рискове от лекарствения продукт за здравето на човека или за околната среда и на необходимостта от данни за безопасността след получаване на разрешение. [Изм. 113]5.Заявлението за разрешение за търговия за лекарствен продукт, който не е разрешен в Съюза към момента на влизане в сила на настоящата директива, и за нови терапевтични показания, включително педиатрични показания, нови лекарствени форми, нови концентрации и нови пътища на въвеждане на разрешени лекарствени продукти, които са защитени със сертификат за допълнителна закрила съгласно [Регламент (ЕО) № 469/2009 — СП, моля, заменете препратката с новия инструмент, когато бъде приет] или с патент, който отговаря на условията за издаване на сертификат за допълнителна закрила, включва едно от следните:а)резултатите от всички проведени изследвания и подробности за цялата информация, събрана в съответствие с одобрен план за педиатрично изследване;б)решение на Агенцията, с което се предоставя освобождаване на конкретен продукт съгласно член 75, параграф 1 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004];в)решение на Агенцията, с което се предоставя освобождаване на клас лекарствени продукти съгласно член 75, параграф 2 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004];г)решение на Агенцията, с което се предоставя отсрочка съгласно член 81 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004];д)решение на Агенцията, взето след консултация с Комисията съгласно член 83 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], за временна дерогация от разпоредбата, посочена в букви а)—г) по-горе, в случай на извънредни ситуации в областта на здравето.Документите, представени съгласно букви а)—г) , покриват кумулативно всички подгрупи на детското население.При липса на план за педиатрично изследване в съответствие с първа алинея, буква а) или когато в тази връзка не е проведено сравнително проучване, се представя обосновка и когато е възможно, се събират и доказателства от дългосрочни проучвания след пускането на пазара. [Изм. 114]6.Разпоредбите на параграф 5 не се прилагат за лекарствени продукти, разрешени съгласно членове 9, 11, 13, членове 125—141, и за лекарствени продукти, разрешени съгласно членове 10 и 12, които не са защитени със сертификат за допълнителна закрила съгласно [Регламент (ЕО) № 469/2009 — СП, моля, заменете препратката с новия инструмент, когато бъде приет], нито с патент, който отговаря на условията за издаване на сертификат за допълнителна закрила.7.Заявителят на разрешение за търговия доказва, че при всички изследвания върху животни, проведени в подкрепа на заявлението, е приложен принципът на заместване, намаляване и облекчаване на изпитванията върху животни за научни цели в съответствие с Директива 2010/63/ЕС.Заявителят на разрешение за търговия не провежда изпитвания върху животни, ако са налице задоволителни от научна гледна точка методи за изпитване без използване на животни. Когато не съществуват задоволителни от научна гледна точка методи за изпитване без използването на животни, заявителите, които провеждат изпитвания върху животни, гарантират, че принципът на заместване, намаляване и облекчаване на изпитванията върху животни за научни цели се прилага в съответствие с Директива 2010/63/ЕС за всяко изследване върху животни, което се провежда с цел подкрепа на употребата на продукта. [Изм. 115]

Член 7Експертна проверка1.Заявителят на разрешение за търговия гарантира, че подробните обобщения, посочени в член 6, параграф 3, са изготвени и подписани от експерти с необходимата техническа или професионална квалификация, преди да бъдат представени на компетентните органи. Техническата или професионалната квалификация на експертите се описва в кратка автобиография.2.Експертите, посочени в параграф 1, обосновават използването на научна литература съгласно член 13 в съответствие с изискванията, установени в приложение II.

Член 8Лекарствени продукти, произведени извън СъюзаДържавите членки вземат всички подходящи мерки, за да осигурят:а)техните компетентни органи да проверяват дали производителите и вносителите на лекарствени продукти, идващи от трети държави, са в състояние да извършват производство в съответствие с данните, предоставени съгласно приложение I, или да упражняват контрол съгласно методите, описани в данните, придружаващи заявлението в съответствие с приложение I;б)компетентните органи на държавите членки могат да разрешат на производителите и на вносителите на лекарствени продукти, идващи от трети държави, в оправдани случаи да възлагат на трети лица определени етапи на производството или определени действия по контрол, посочени в буква а); в такива случаи проверките на компетентните органи се извършват също в определеното предприятие.

Раздел 2Специфични изисквания за заявления за разрешение за търговия по съкратената процедура

Член 9Заявления, отнасящи се до генерични лекарствени продукти1.Чрез дерогация от член 6, параграф 2 от заявителя на разрешение за търговия с генеричен лекарствен продукт не се изисква да предоставя на компетентните органи резултатите от неклиничните тестове и от клиничните изследвания, ако е доказана еквивалентност на генеричния лекарствен продукт с референтния лекарствен продукт.2.С цел доказване на еквивалентността, посочена в параграф 1, заявителят представя на компетентните органи изследвания за еквивалентност или обосновка защо не са проведени такива изследвания и доказва, че генеричният лекарствен продукт отговаря на относимите критерии, определени в съответните подробни насоки.3.Параграф 1 се прилага и ако референтният лекарствен продукт не е бил разрешен в държавата членка, в която е подадено заявлението за генеричния лекарствен продукт. В такъв случай заявителят посочва в заявлението името на държавата членка, в която е разрешен или е бил разрешен референтният лекарствен продукт. По искане на компетентния орган на държавата членка, в която е подадено заявлението, компетентният орган на другата държава членка изпраща в срок до един месец потвърждение, че референтният лекарствен продукт е разрешен или е бил разрешен, заедно с неговия пълен състав и ако е необходимо, с всяка друга относима документация.Различните перорални лекарствени форми с незабавно освобождаване се считат за една и съща лекарствена форма.4.Различните соли, естери, етери, изомери, смеси на изомери, комплекси или производни на активно вещество се считат за едно и също активно вещество, освен ако не се различават значително по своите свойства, свързани с безопасността или ефикасността. В такива случаи заявителят представя допълнителна информация, за да докаже, че различните соли, естери, етери, изомери, смеси от изомери, комплекси или производни на активно вещество не се различават значително по отношение на тези свойства.5.Когато има значителна разлика в свойствата, посочени в параграф 4, заявителят представя допълнителна информация, за да докаже безопасността или ефикасността на различните соли, естери, етери, изомери, смеси от изомери, комплекси или производни на разрешеното активно вещество на референтния лекарствен продукт, в заявление съгласно член 10.

Член 10Заявления, отнасящи се до хибридни лекарствени продуктиВ случай че лекарственият продукт не попада в обхвата на определението за генеричен лекарствен продукт или има промени в концентрацията, лекарствената форма, пътя на въвеждане или терапевтичните показания в сравнение с референтния лекарствен продукт, резултатите от подходящите неклинични тестове или клинични изследвания се предоставят на компетентните органи, доколкото това е необходимо, за да се изгради научна връзка с данните, на които се основава разрешението за търговия за референтния лекарствен продукт, и да се докаже профилът на безопасност и ефикасност на хибридния лекарствен продукт. Агенцията приема насоки относно подходящите тестове и клинични изследвания за разрешение за търговия с хибридни лекарствени продукти. [Изм. 116]

Член 11Заявления, отнасящи се до биоподобни лекарствени продуктиЗа биологичен лекарствен продукт, който е подобен на референтен биологичен лекарствен продукт („биоподобен лекарствен продукт“), на компетентните органи се предоставят резултатите от подходящи тестове и изследвания за сравнимост. Видът и количеството на допълнителните данни, които трябва да се предоставят, трябва да отговарят на съответните критерии, посочени в приложение II, и на свързаните с тях подробни насоки. Не се предоставят резултатите от други тестове и изследвания от досието на референтния лекарствен продукт.

Член 12Заявления, отнасящи се до биохибридни лекарствени продуктиВ случай на биоподобен лекарствен продукт, при който има промени в концентрацията, лекарствената форма, пътя на въвеждане или терапевтичните показания в сравнение с референтния биологичен лекарствен продукт („биохибриден лекарствен продукт“), на компетентните органи се предоставят резултатите от подходящи неклинични тестове или клинични изследвания, доколкото това е необходимо, за да се изгради научна връзка с данните, на които се основава разрешението за търговия за референтния биологичен лекарствен продукт, и да се докаже профилът на безопасност или ефикасност на биоподобния лекарствен продукт. Агенцията приема насоки относно подходящите тестове и клинични изследвания за разрешение за търговия с биохибридни лекарствени продукти. [Изм. 117]

Член 13Заявления, основани на библиографски данниВ случай че за активното вещество на съответния лекарствен продукт не е разрешен или не е бил разрешен референтен лекарствен продукт, чрез дерогация от член 6, параграф 2 от заявителя не се изисква да представя резултатите от неклинични тестове или клинични изследвания, ако може да докаже, че активните вещества на лекарствения продукт са били с добре установена медицинска употреба в рамките на Съюза за същата терапевтична употреба и със същия път на въвеждане в продължение на поне десет години, с призната ефикасност и приемливо равнище на безопасност съгласно условията, посочени в приложение II. В такъв случай резултатите от тестове и изследвания се заменят с подходящи библиографски данни под формата на научна литература. Представя се обосновка за значението на тази литература във връзка с лекарствения продукт. [Изм. 118]

Член 14Заявления, основани на съгласиеСлед издаването на разрешение за търговия притежателят му може да разреши с писмо за достъп използването на цялата документация, посочена в член 6, параграф 2, с оглед разглеждането на последващи заявления, отнасящи се до други лекарствени продукти със същия качествен и количествен състав по отношение на активните вещества и със същата лекарствена форма.

Раздел 3Специфични изисквания за заявления за определени категории лекарствени продукти

Член 15Лекарствен продукт с фиксирана дозова комбинация, технологииразрешение за търговия на платформа и мултилекарствени опаковки [Изм. 119]1.Когато това е обосновано за терапевтични цели, може да бъде издадено разрешение за търговия с лекарствен продукт с фиксирана дозова комбинация.2.Когато това е обосновано за терапевтични цели, при извънредни обстоятелства може да бъде издадено разрешение за търговия с лекарствен продукт, състоящ се от фиксиран компонент и променлив компонент, който е определен предварително, за да се атакуват целенасочено, когато е целесъобразно, различни варианти на инфекциозен агент или, когато е необходимо, да се приспособи лекарственият продукт към характеристиките на отделен пациент или група пациенти („технологияразрешение за търговия на платформа“). [Изм. 120]Заявител, който възнамерява да подаде заявление за разрешение за търговия за такъв лекарствен продукт, предварително иска съгласие от съответния компетентен орган за подаването на такова заявление.3.Когато това е обосновано от причини в интерес на общественото здраве, и когато активните вещества не могат да бъдат комбинирани в лекарствен продукт с фиксирана дозова комбинация, при извънредни обстоятелства може да бъде издадено разрешение за търговия с мултилекарствена опаковка.Заявител, който възнамерява да подаде заявление за разрешение за търговия за такъв лекарствен продукт, предварително иска съгласие от съответния компетентен орган за подаването на такова заявление.

Член 16Радиофармацевтици1.Разрешение за търговия се изисква за радионуклидни генератори, китове за радиофармацевтични препарати („китове“) и радионуклидни прекурсори, освен ако те не се използват като изходен материал, активно вещество или междинен продукт на радиофармацевтици, обхванати от разрешение за търговия съгласно член 5, параграф 1. [Изм. 121]2.Не се изисква разрешение за търговия за радиофармацевтик, изготвен в момента на употребата му от лице или институция, които според националното законодателство са оправомощени да използват такъв радиофармацевтик в одобрено лечебно заведение, само от разрешени радионуклидни генератори, китове или радионуклидни прекурсори съобразно инструкциите на производителя.

Член 17Антимикробни средства1.Когато заявлението за разрешение за търговия се отнася до антимикробно средство, в допълнение към информацията, посочена в член 6, в него се съдържа следното:а)план за управление на употребата наи достъпа до антимикробни средства, както е посочено в приложение I; [Изм. 122]б)описание на специалните изисквания по отношение на информацията, описани в член 69 и изброени в приложение I.1a. След издаването на разрешение за търговия компетентният орган на държавата членка оповестява публично документите, посочени в параграф 1. [Изм. 123]2.Компетентният орган може да наложипреглежда информацията, предоставена в съответствие с параграф 1, буква б). Компетентният орган налага задължения на притежателя на разрешението за търговия, ако установи, че мерките за намаляване на риска, съдържащи се в плана за управление на употребата наи достъпа до антимикробни средства, са незадоволителни. [Изм. 124]3.Притежателят на разрешение за търговия гарантира, когато е възможно, че антимикробното средство може да бъде отпускано на единица в брой, съответстващ на количествата, отговарящи на продължителността на лечението. Ако дадено антимикробно средство не може да бъде отпускано на единица, притежателят на разрешението за търговия гарантира, че размерът на опаковката на антимикробното средство съответства на обичайната дозировка и на обичайната продължителност на лечението. [Изм. 125]

Член 18Цялостни комбинации от лекарствени продукти и медицински изделия1.За цялостни комбинации от лекарствен продукт и медицинско изделие заявителят на разрешение за търговия представя данни, доказващи безопасната и ефективна употреба на цялостната комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие.В рамките на оценката на цялостната комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие в съответствие с член 29 компетентните органи оценяват съотношението полза/риск на цялостната комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие, като вземат предвид уместността на употребата на лекарствения продукт заедно с медицинското изделие, по-специално, когато е целесъобразно, за педиатрични пациенти, включително аспекти като съхранение, сглобяване, чистота и техниката, необходима за приложение или прием. [Изм. 126]2.Относимите общи изисквания за безопасност и действие, установени в приложение I към Регламент (ЕС) 2017/745, се прилагат по отношение на безопасността и действието на медицинското изделие, което е част от цялостната комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие.3.Заявлението за разрешение за търговия за цялостна комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие включва документите съгласно приложение II, удостоверяващ съответствието на медицинското изделие с общите изисквания за безопасност и действие, посочени в параграф 2, включително, когато е уместно, доклад за оценка на съответствието от нотифициран орган.4.При оценката на съответната цялостна комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие компетентните органи признават резултатите от оценката на съответствието на медицинското изделие, което е част от тази цялостна комбинация, с общите изисквания за безопасност и действие съгласно приложение I към Регламент (ЕС) 2017/745, включително, когато е уместно, резултатите от оценката от нотифициран орган.5.При поискване от компетентния орган заявителят на разрешението за търговия представя всякаква допълнителна информация, свързана с медицинското изделие, която е от значение за оценката на съотношението полза/риск на цялостната комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие, посочена в параграф 1.

Член 19Лекарствени продукти, използвани изключително с медицинско изделие1.За лекарствени продукти, използвани изключително с медицинско изделие, заявителят на разрешение за търговия представя данни, доказващи безопасната и ефективна употреба на лекарствения продукт, като взема предвид употребата му с медицинското изделие.В рамките на оценката на лекарствения продукт, посочен в първата алинея, в съответствие с член 29 компетентните органи оценяват съотношението полза/риск на лекарствения продукт, като вземат предвид неговата употреба заедно с медицинското изделие.2.За лекарствени продукти, използвани изключително с медицинско изделие, медицинското изделие отговаря на изискванията, определени в Регламент (ЕС) 2017/745.3.Заявлението за разрешение за търговия за лекарствен продукт, използван изключително с медицинско изделие, включва документи съгласно приложение II, удостоверяващи съответствието на медицинското изделие с общите изисквания за безопасност и действие, посочени в параграф 2, включително, когато е уместно, доклад за оценка на съответствието от нотифициран орган.4.При оценката на лекарствения продукт, посочен в параграф 1, компетентният орган признава резултатите от оценката на съответствието на съответното медицинско изделие с общите изисквания за безопасност и действие съгласно приложение I към Регламент (ЕС) 2017/745, включително, когато е уместно, резултатите от оценката от нотифициран орган.5.При поискване от компетентния орган заявителят на разрешение за търговия представя всякаква допълнителна информация, свързана с медицинското изделие, която е от значение за оценката на съотношението полза/риск на лекарствения продукт, посочен в параграф 1, като взема предвид неговата употреба с медицинското изделие.6.Ако действието на лекарствения продукт не е спомагателно спрямо това на медицинското изделие, лекарственият продукт отговаря на изискванията на настоящата директива и на [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], като се взема предвид употребата му със съответното медицинско изделие, без да се засягат специфичните изисквания на Регламент (ЕС) 2017/745.В този случай при поискване от компетентните органи заявителят на разрешение за търговия представя всякаква допълнителна информация, свързана с медицинското изделие, като взема предвид неговата употреба с лекарствения продукт, която е от значение за наблюдението на лекарствения продукт след получаване на разрешение, без да се засягат специфичните изисквания на [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].

Член 20Комбинации от лекарствени продукти и продукти, различни от медицински изделия1.За комбинации от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие, заявителят на разрешение за търговия представя данни, доказващи безопасната и ефективна употреба на комбинацията от лекарствения продукт и другия продукт.В рамките на оценката на комбинацията от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие, в съответствие с член 29 компетентният орган оценява съотношението полза/риск на комбинацията от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие, като взема предвид употребата на лекарствения продукт заедно с другия продукт.2.При поискване от компетентния орган заявителят на разрешение за търговия представя всякаква допълнителна информация, свързана с продукта, различен от медицинско изделие, която е от значение за оценката на съотношението полза/риск на комбинацията от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие, като взема предвид уместността на употребата на лекарствения продукт с продукта, посочен в параграф 1.

Раздел 4Специфични изисквания за досието

Член 21План за управление на рискаОт заявителя на разрешение за търговия за лекарствен продукт, посочен в членове 9 и 11, не се изисква да представя план за управление на риска и резюме на този план, при условие че за референтния лекарствен продукт не съществуват допълнителни мерки за свеждане на риска до минимум и че разрешението за търговия за референтния лекарствен продукт не е било оттеглено преди подаването на заявлението.

Член 22Оценка на риска за околната среда и друга информация за околната среда1.При изготвянето на оценката на риска за околната среда („ОРОС“), която се представя съгласно член 6, параграф 2, заявителят взема предвид научните насоки относно оценката на риска за околната среда от лекарствени продукти за хуманна употреба, посочени в параграф 65, или представя своевременно на Агенцията или, когато е уместно, на компетентния орган на съответната държава членка причинитенадлежно обоснованите причини за всяко отклонение от научните насоки. Когато е възможно, заявителят взема предвид съществуващите ОРОС, извършвани съгласно друго законодателство на Съюза. [Изм. 127]2.В ОРОС се посочва дали лекарственият продукт или някое от неговите вещества или други съставки е едно от следните вещества съгласно критериите от приложение I към Регламент (ЕО) № 1272/2008:а)устойчиви, биоакумулиращи и токсични (PBT);б)много устойчиви и много биоакумулиращи (vPvB);в)устойчиви, преносими и токсични (PMT), много устойчиви и силно преносими (vPvM);или са ендокринно активни агенти.3.Заявителят включва в ОРОС и мерки за намаляване на риска, за да се избегнат или, когато това не е възможно, да се ограничат емисиите във въздуха, водата и почвата на замърсителите, изброени в Директива 2000/60/ЕО, Директива 2006/118/ЕО, Директива 2008/105/ЕО и Директива 2010/75/ЕС, при производството, употребата и изхвърлянето на лекарствения продукт. Заявителят представя подробно разяснение, че предлаганите мерки за намаляване на риска са подходящи и достатъчни за справяне с установените рискове за околната среда. Когато е необходимо, заявителят също така включва информация за наличните техники и за техниките, които ще бъдат използвани за намаляване на изхвърлянията и емисиите на лекарствения продукт, по-специално тези, възникващи в производствените отпадъчни води, преди тези отпадъчни води да напуснат производствените обекти. [Изм. 128]4.ОРОС за антимикробни средства включва оценка на риска от селектирана антимикробна резистентност в околната среда поради въздействия от цялата производствена верига на доставките в рамките на Съюза и извън него, както и поради употребата и изхвърлянето на антимикробното средство, включително от медицински специалисти и от пациенти, като се вземат предвид, когато е уместно, съществуващите международни стандарти, в които е установена предполагаема недействаща концентрация (PNEC), специфична за антибиотиците. [Изм. 129]4a. Най-късно до ... [12 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията, след като се консултира с Агенцията, Европейската агенция за околна среда и ECDC, издава насоки за начина на провеждане на ОРОС за антимикробни средства, различни от антибиотици. [Изм. 130]5.Агенцията изготвя научни насоки в съответствие с член 138 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], за да уточни техническите подробности относно изискванията по отношение на ОРОС за лекарствени продукти за хуманна употреба. Когато е целесъобразно, Агенцията се консултира с Европейската агенция по химикалите (ECHA), Европейския орган за безопасност на храните (ЕОБХ) и Европейската агенция за околна среда (ЕАОС), ЕАОС и ECDC и други съответни заинтересовани страни, включително оператори на питейна вода и на отпадъчни води, относно изготвянето на тези научни насоки. [Изм. 131]6.Притежателят на разрешението за търговия актуализира ОРОС с нова информация и я предоставя без неоправдано забавяне на съответните компетентни органи в съответствие с член 90, параграф 2, ако се появи нова информация, отнасяща се до критериите за оценка, посочени в член 29, която би могла да доведе до промяна на заключенията на ОРОС. Актуализацията обхваща всяка относима информация от мониторинга на околната среда, включително мониторинга съгласно Директива 2000/60/ЕО, от изследванията за екотоксичност, от нови или актуализирани оценки на риска съгласно друго законодателство на Съюза, както е посочено в параграф 1, както и данни за експозицията на околната среда.За ОРОС, извършвани преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], компетентният орган изисква от притежателя на разрешението за търговия да актуализира ОРОС, за да включи мерки за намаляване на риска, както е посочено в параграф 3. Компетентният орган също така изисква от притежателя на разрешението за търговия да актуализира ОРОС, ако е установена липсваща информация за лекарствени продукти, потенциално вредни за околната среда. [Изм. 132]7.За лекарствените продукти, посочени в членове 9—12, при изготвянето на ОРОС заявителят може да се позове на проучвания във връзка с ОРОС, проведени за референтния лекарствен продукт, и предоставя всички други данни и научни насоки, посочени в параграф 1 от настоящия член. [Изм. 133]7a. Резултатите от разглеждането на ОРОС, включително данните, предоставени от притежателя на разрешението за търговия, се оповестяват публично от Агенцията или, според случая, от компетентния орган на държавата членка. [Изм. 134]7б. Когато оповестява публично информацията за ОРОС, включително плана за управление на употребата и достъпа до антимикробни средства, посочен в член 17, компетентният орган заличава всяка информация с поверителен търговски характер. [Изм. 135]

Член 23ОРОС за лекарствени продукти, разрешени преди 30 октомври 2005 г.1.До [СП, моля, въведете датата = 3024 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива] Агенцията, след консултация с компетентните органи на държавите членки, ECDC, Европейската агенция по химикалите (ECHA), Европейския орган за безопасност на храните (ЕОБХ) и Европейската агенция за околна среда (ЕАОС), изготвя програма за ОРОС, която се представя в съответствие с член 22, за лекарствените продукти, разрешени преди 30 октомври 2005 г., които не са били обект на ОРОС и които Агенцията е определила като потенциално вредни за околната среда в съответствие с параграф 2. [Изм. 136]Тази програма се оповестява публично от Агенцията.2.Агенцията определя научните критерии за набелязването на лекарствените продукти като потенциално вредни за околната среда и за приоритизирането на ОРОС за тях, като прилага основан на риска подход. За тази цел Агенцията се консултира със съответните заинтересовани страни, включително с участници, които управляват остатъците от лекарствени продукти и тяхното производство в околната среда, и може да изиска от притежателите на разрешения за търговия да предоставят относими данни или информация. [Изм. 137]3.Притежателите на разрешения за търговия за лекарствените продукти, набелязани в програмата, посочена в параграф 1, представят ОРОС на Агенцията. Резултатите от разглеждането на ОРОС, включително данните и обобщение на проучванията във връзка с ОРОС и резултатите от тях, предоставени от притежателя на разрешението за търговия, се оповестяват публично от Агенцията. [Изм. 138]4.Когато в програмата, посочена в параграф 1, са определени няколко лекарствени продукта, които съдържат едно и също активно вещество и за които се очаква да пораждат едни и същи рискове за околната среда, компетентните органи на държавите членки или Агенцията насърчават притежателите на разрешения за търговия да провеждат съвместни проучвания за ОРОС, за да се сведат до минимум ненужното дублиране на данни и използването на животни.

Член 24Система от монографии за ОРОС във връзка с данните от ОРОС за активни вещества1.Агенцията, в сътрудничество с компетентните органи на държавите членки, създава система за преглед на данните от ОРОС, основана на активните вещества („монографии за ОРОС“), за разрешените лекарствени продукти и публикува важна информация относно тази система. Монографията за ОРОС включва изчерпателен набор от физикохимични данни, данни за съдбата в околната среда и данни за последиците върху околната среда, основани на оценка от компетентен орган. [Изм. 139]2.Създаването на системата от монографии за ОРОС се основава на приоритизиране на активните вещества, основано на риска, и на изискванията за данни. [Изм. 140]3.При изготвянето на монографията за ОРОС, посочена в параграф 1, Агенцията може да изиска информация, проучвания и данни от компетентните органи на държавите членки и от притежателите на разрешения за търговия.4.Агенцията, в сътрудничество с компетентните органи на държавите членки, провежда пилотен проект за доказване на концепцията на монографиите за ОРОС, който трябва да бъде завършен в срок от три години30 месеца след влизането в сила на настоящата директива, като същевременно взема предвид резултатите от съответните инициативи на Съюза по отношение на изпитванията върху животни. [Изм. 141]5.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215 и въз основа на резултатите от пилотния проект за доказване на концепцията, посочен в параграф 4, за да допълни настоящата директива, като уточни следното:а)съдържанието и формàта на монографиите за ОРОС;б)процедурите за приемане и актуализиране на монографиите за ОРОС;в)процедурите за предоставяне на информацията, проучванията и данните, посочени в параграф 3;г)критериите за приоритизиране, основано на риска, при подбора и приоритизирането, посочено в параграф 2;д)използването на монографии за ОРОС в контекста на нови заявления за разрешение за търговия за лекарствени продукти в подкрепа на ОРОС за тях.

Член 25Сертификат за основна документация на активно вещество1.Вместо да представят съответните данни за химичното активно вещество на даден лекарствен продукт, които се изискват съгласно приложение II, заявителите на разрешения за търговия могат да се позоват на основна документация на активно вещество, на сертификат за основна документация на активно вещество, издаден от Агенцията в съответствие с настоящия член („сертификат за основна документация на активно вещество“), или на сертификат, потвърждаващ, че качеството на съответното активно вещество се контролира по подходящ начин въз основа на съответната монография от Европейската фармакопея.Заявителите на разрешения за търговия могат да се позовават на основна документация на активно вещество само ако не съществува сертификат за същата основна документация на активно вещество.2.Сертификатът за основна документация на активно вещество може да бъде издаден от Агенцията в случаите, когато относимите данни относно съответното активно вещество все още не са обхванати от монография от Европейската фармакопея или от сертификат за основна документация на активно вещество.За да се получи сертификат за основна документация на активно вещество, се подава заявление до Агенцията. Заявителят на сертификат за основна документация на активно вещество доказва, че съответното активно вещество все още не е обхванато от монография от Европейската фармакопея или от сертификат за основната документация на активно вещество. Агенцията разглежда заявлението и в случай на положителен резултат издава сертификата, който е валиден в целия Съюз. В случай на централизирани разрешения за търговия заявлението за сертификат за основна документация на активно вещество може да бъде подадено като част от заявлението за разрешение за търговия за съответния лекарствен продукт.Агенцията създава хранилище на основните документации на активни вещества, на докладите за оценка и на сертификатите за тях и осигурява защитата на личните данни. Агенцията гарантира, че компетентните органи на държавите членки имат достъп до това хранилище.3.Основната документация на активно вещество и сертификатът за нея обхващат цялата информация, която се изисква за активното вещество съгласно приложение II.4.Притежателят на сертификата за основна документация на активно вещество е производителят на активното вещество.5.Притежателят на сертификата за основна документация на активно вещество текущо я актуализира с оглед на научния и технологичния напредък и въвежда необходимите промени, за да гарантира, че активното вещество се произвежда и контролира в съответствие с общоприетите научни методи.6.По искане на Агенцията производителят на веществото, за което е подадено заявление за сертификат за основна документация на активно вещество, или притежателят на документацията се подлагат на инспекция с цел да се провери информацията, съдържаща се в заявлението или в основната документация на активно вещество, или тяхното съответствие с добрите производствени практики за активни вещества, посочени в член 160.Ако производителят на активно вещество откаже да се подложи на такава инспекция, Агенцията може да остави заявлението за сертификат за основна документация на активно вещество без разглеждане или да го прекрати.7.Ако притежателят на сертификата за основна документация на активно вещество не изпълнява задълженията, определени в параграфи 5 и 6, Агенцията може да спре действието на сертификата или да отмени сертификата, а компетентните органи на държавите членки могат да отменят или да спрат действието на разрешението за търговия за лекарствения продукт, на което се основава този сертификат, или да предприемат мерки за забрана на доставянето на лекарствения продукт, за който се отнася този сертификат.8.Притежателят на разрешението за търговия за лекарствения продукт, издадено въз основа на сертификат за основна документация на активно вещество, продължава да носи отговорност за този лекарствен продукт.9.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива, като уточни следното:а)правилата, уреждащи съдържанието и формàта на заявлението за сертификат за основна документация на активно вещество;б)правилата за разглеждане на заявление за сертификат за основна документация на активно вещество и за издаване на сертификата;в)правилата за предоставяне на публичен достъп до сертификатите за основна документация на активно вещество;г)правилата за внасяне на промени в основната документация на активно вещество и в сертификата за нея;д)правилата за достъп на компетентните органи на държавите членки до основната документация на активно вещество и до свързания с нея доклад за оценка;е)правилата за достъп на заявителите и на притежателите на разрешения за търговия, които се позовават на сертификат за основна документация на активно вещество, до основната документация на активно вещество и до доклада за оценка.

Член 26Основна документация за допълнително качество1.Вместо да представят съответните данни, които се изискват съгласно приложение II, за активно вещество, различно от химично активно вещество, или за други вещества, присъстващи в даден лекарствен продукт или използвани в неговото производство, заявителите на разрешения за търговия могат да се позоват на основна документация за допълнително качество, на сертификат за основна документация за допълнително качество, издаден от Агенцията в съответствие настоящия член („сертификат за основна документация за допълнително качество“), или на сертификат, потвърждаващ, че качеството на това вещество се контролира по подходящ начин въз основа на съответната монография от Европейската фармакопея.Заявителите на разрешения за търговия могат да се позовават на основна документация за допълнително качество само ако не съществува сертификат за същата основна документация за допълнително качество.2.Член 25, параграфи 1—5, 7 и 8 се прилагат mutadis mutandis и по отношение на сертификата за основната документация за допълнително качество.3.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива, като уточни следното:а)правилата, уреждащи съдържанието и формàта на заявлението за сертификат за основна документация на активно вещество;б)основните документации за допълнително качество, за които може да се използва сертификат, за да се предостави конкретна информация за качеството на вещество, присъстващопрепарат или друг материал, присъстващ в даден лекарствен продукт, включително продукти за клетъчна терапия и генна терапия, или използвани или използвано в неговото производство; [Изм. 142]в)правилата за разглеждане на заявления за предоставяне на публичен достъп до сертификатите за основна документация за допълнително качество;г)правилата за въвеждане на промени в основната документация за допълнително качество и в сертификата;д)правилата за достъп на компетентните органи на държавата членка до основната документация за допълнително качество и до свързания с нея доклад за оценка;е)правилата за достъп на заявителите и на притежателите на разрешения за търговия, които се позовават на сертификат за основна документация за допълнително качество, до основната документация за допълнително качество и до доклада за оценка.4.По искане на Агенцията производителят на вещество, присъстващо в даден лекарствен продукт или използвано в неговото производство, за което е подадено заявление за сертификат за основна документация за допълнително качество, или притежателят на сертификат за основна документация за допълнително качество се подлагат на инспекция с цел да се провери информацията, съдържаща се в заявлението или в основната документация за допълнително качество.Ако производителят на това вещество откаже да се подложи на такава инспекция, Агенцията може да остави заявлението за сертификат за основна документация за допълнително качество без разглеждане или да го прекрати.

Член 26aОсновни документации на допълнителна технология на платформа1. Вместо да представят съответните данни, свързани с технологиите на платформа, заявителите на разрешения за търговия могат да се позоват на основна документация на допълнителна технология на платформа или на сертификат за основна документация на допълнителна технология на платформа, издаден от Агенцията в съответствие с настоящия член („сертификат за основна документация на допълнителна технология на платформа“).2. Член 25, параграфи 1—5, 7 и 8 се прилагат mutadis mutandis и по отношение на сертификатите за основна документация на допълнителна технология на платформа.3. За да се опише адекватно основното досие на технологията на платформата, се предоставя подходяща информация съгласно научните насоки, публикувани от Агенцията.4. На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива, като уточни следното:а) правилата, уреждащи съдържанието и формàта на заявлението за сертификат за основно досие на допълнителна технология на платформа;б) основните досиета на допълнителни технологии на платформа, за които може да се използва сертификат, за да се предостави конкретна информация за технологията на платформата, въз основа на която се произвежда вещество, присъстващо в даден лекарствен продукт или използвано в неговото производство;в) правилата за разглеждане на заявления за предоставяне на публичен достъп до сертификатите за основна документация на допълнителна технология на платформа;г) правилата за въвеждане на промени в основната документация на допълнителна технология на платформа и в сертификата;д) правилата за достъп на компетентните органи на държавата членка до основната документация на допълнителна технология на платформа и до свързания с нея доклад за оценка;е) правилата за достъп на заявителите и на притежателите на разрешения за търговия, които се позовават на сертификат за основна документация на допълнителна технология на платформа, до основната документация на допълнителна технология на платформа и до доклада за оценка.5. Агенцията разработва и публикува научни насоки относно изискванията за основа документация на допълнителна технология на платформа.6. По искане на Агенцията производителят на вещество, присъстващо в даден лекарствен продукт или използвано в неговото производство, за което е подадено заявление за сертификат за основна документация на допълнителна технология на платформа, или притежателят на сертификат за основна документация на допълнителна технология на платформа се подлагат на инспекция с цел да се провери информацията, съдържаща се в заявлението или в основната документация.Ако притежателят на основната документация на допълнителна технология на платформа откаже да се подложи на такава инспекция, Агенцията може да остави заявлението за сертификат за основна документация на допълнителна технология на платформа без разглеждане или да го прекрати. [Изм. 143]

Член 27Помощни вещества1.Заявителят предоставя информация за помощните вещества, използвани в лекарствения продукт, в съответствие с изискванията, посочени в приложение II.Помощните вещества се разглеждат от компетентните органи като част от лекарствения продукт.2.Оцветители се използват в лекарствените продукти само ако са включени в един от следните списъци:а)списъка на Съюза на разрешените добавки в храните в таблица 1 на част Б от приложение II към Регламент (ЕО) № 1333/2008, като отговарят на критериите за чистота и спецификациите, определени в Регламент (ЕС) № 231/2012 на Комисията;б)списъка, изготвен от Комисията съгласно параграф 3.3.Комисията може да изготви списък на оцветители, които са разрешени за употреба в лекарствени продукти и са различни от включените в списъка на Съюза на разрешените добавки в храните.Когато е приложимо въз основа на становище на Агенцията, Комисията приема решение дали съответният оцветител да бъде добавен към списъка на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, посочен в първа алинея.Оцветител може да бъде добавен към списъка на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, само когато е бил изваден от списъка на Съюза на разрешените добавки в храните.Когато е уместно, списъкът на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, включва критерии за чистота, спецификации или ограничения, приложими за включените в този списък оцветители.Списъкът на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, се изготвя чрез актове за изпълнение. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2.4.Ако даден оцветител, използван в лекарствен продукт, бъде изваден от списъка на Съюза на разрешените добавки в храните въз основа на научното становище на Европейския орган за безопасност на храните (ЕОБХ), Агенцията, по искане на Комисията или по своя инициатива, без неоправдано забавяне издава научно становище относно използването на съответния оцветител в лекарствени продукти, като взема предвид становището на ЕОБХ, ако е относимо. Становището на Агенцията се приема от Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба. [Изм. 144]Агенцията изпраща на Комисията без неоправдано забавяне своето научно становище относно употребата на оцветителя в лекарствени продукти заедно с доклад за оценката.Въз основа на становището на Агенцията Комисията решава без неоправдано забавяне дали съответният оцветител може да бъде използван в лекарствени продукти и, когато е приложимо, го включва в списъка на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, посочен в параграф 3.5.Ако даден оцветител е бил изваден от списъка на Съюза на разрешените добавки в храните по причини, които не изискват становище на ЕОБХ, Комисията взема решение относно използването на съответния оцветител в лекарствени продукти и когато е приложимо, го включва в списъка на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, посочен в параграф 3. В такива случаи Комисията може да поискаиска становището на Агенцията. [Изм. 145]6.Оцветител, който е бил заличен от списъка на Съюза на разрешените добавки в храните, може да продължи да се използва като оцветител в лекарствени продукти, докато Комисията вземе решение дали да го включи в списъка на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствени продукти, посочен в параграф 3.7.Параграфи 2—6 се прилагат и за оцветителите, използвани във ветеринарни лекарствени продукти съгласно определението в член 4, точка 1 от Регламент (ЕС) 2019/6 на Европейския парламент и на СъветаРегламент (ЕС) 2019/6 на Европейския парламент и на Съвета от 11 декември 2018 г. относно ветеринарните лекарствени продукти и за отмяна на Директива 2001/82/ЕО..

Раздел 5Адаптирани изисквания за досието

Член 28Адаптирани рамки поради характеристиките или методите, присъщи на лекарствения продукт1.Лекарствените продукти, изброени в приложение VII, подлежат на специфични научни или регулаторни изисквания поради характеристиките или методите, присъщи на лекарствения продукт, когато:а)не е възможно да се направи адекватна оценка на лекарствения продукт или на категорията лекарствени продукти в съответствие с приложимите изисквания поради научни или регулаторни предизвикателства, произтичащи от характеристиките или методите, присъщи на лекарствения продукт; иб)характеристиките или методите оказват положително въздействие върху качеството, безопасността и ефикасността на лекарствения продукт или на категорията лекарствени продукти или имат значителен принос за достъпа на пациентите или за грижите за тях.2.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да внася изменения в приложение VII с цел да се отчете научно-техническият напредък.3.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива, като определи следното:а)подробни правила за издаването на разрешение за търговия и контрола на лекарствените продукти, посочени в параграф 1;б)техническата документация, която трябва да бъде представена от заявителите на разрешения за търговия за лекарствените продукти, посочени в параграф 1.4.Подробните правила, посочени в параграф 3, буква а), са пропорционални на съответните риск и въздействие. Те могат да доведат до адаптиране, повишаване, отмяна или отлагане на изискванията. Всяка отмяна или отлагане се ограничава до строго необходимото, пропорционално и надлежно обосновано от характеристиките или методите, присъщи на лекарствения продукт, и редовно се преразглежда и оценява. Освен подробните правила, посочени в параграф 3, буква а), се прилагат и всички други правила, установени в настоящата директива.5.До приемането на подробни правила за специфичните лекарствени продукти, изброени в приложение VII съгласно параграф 3, заявление за разрешение за търговия за такива лекарствени продукти може да се подава в съответствие с член 6, параграф 2.6.При приемането на делегираните актове, посочени в настоящия член, Комисията взема предвид всяка налична информация, произтичаща от експериментална нормативна среда, създадена в съответствие с член 115 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].6a. Комисията представя на Европейския парламент и на Съвета доклад относно прилагането на адаптираните рамки. Първият доклад се представя пет години след [СП, моля, въведете датата = 18 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива] и на всеки пет години след това. [Изм. 146]

ГЛАВА IIIПроцедури за издаване на национални разрешения за търговияРаздел 1Общи разпоредби

Член 29Разглеждане на заявление за разрешение за търговия1.При разглеждането на заявление, подадено в съответствие с член 6 и членове 9—14, компетентният орган на държавата членка:а)проверява дали данните и документите, представени в подкрепа на заявлението, съответстват на член 6 и членове 9—14 („валидиране“) и дали са спазени условията за издаване на разрешение за търговия, посочени в членове 43—45;б)може да подложи лекарствения продукт, изходните материали за него или неговите съставки и ако е необходимо, междинни или други съставки, на изпитване в официална лаборатория за контрол на лекарствените продукти или в лаборатория, определена за целта от държавата членка, с цел да се увери, че методите за контрол, използвани от производителя на лекарствения продукт и описани в данните, придружаващи заявлението съгласно приложение I, са задоволителни;в)може, когато е целесъобразно, да изиска от заявителя да допълни данните, придружаващи заявлението, по отношение на елементите, посочени в член 6 и в членове 9—14;г)може да разгледа наличните допълнителни доказателства и да вземе решение въз основа на тях, независимо от данните, предоставени от заявителя на разрешение за търговия.2.Когато компетентният орган на държавата членка се възползва от възможността, посочена в първа алинея, буква в), сроковете, предвидени в член 30, спират да текат до момента, в който бъде предоставена изискваната допълнителна информация, или за срока, предоставен на заявителя за представяне на устни или писмени обяснения.3.Когато компетентният орган на държавата членка счита, че заявлението за разрешение за търговия е непълно или съдържа критични недостатъци, които може да попречат на оценката на лекарствения продукт, той уведомява заявителя за това и определя срок за представяне на липсващата информация и документация. Ако заявителят не представи липсващата информация и документация в указания срок, заявлението се счита за оттеглено по подразбиране. [Изм. 147]4.В случай че при разглеждането на заявление за разрешение за търговия компетентният орган на държавата членка счете, че качеството или пълнотата на представените данни не са достатъчни, за да се разгледа заявлението докрай, разглеждането може да бъде прекратено в рамките на 90 дни от валидирането на заявлението.Компетентният орган на държавата членка представя обобщение на недостатъците в писмен вид. Въз основа на това компетентният орган на държавата членка уведомява съответно заявителя и определя разумен срок за отстраняване на недостатъците. Заявлението се оставя без разглеждане, докато заявителят не отстрани недостатъците. Ако заявителят не успее да отстрани тези недостатъци в срока, указан от компетентния орган на държавата членка, заявлението се счита за оттеглено по подразбиране. [Изм. 148]4a. Когато оповестява публично информацията за ОРОС и плана за управление на употребата и достъпа до антимикробни средства, посочен в член 17, компетентният орган заличава всяка информация с поверителен търговски характер. [Изм. 149]

Член 30Срок за разглеждане на заявление за разрешение за търговияДържавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да осигурят процедурата по издаване разрешение за търговия за лекарствени продукти да приключи в рамките на максимум 180 дни след подаването на валидно заявление, считано от датата на неговото валидиране.

Член 31Видове процедури при национално разрешение за търговияНационални разрешения за търговия могат да се предоставят в съответствие с процедурите, установени в член 32 („чисто национална процедура за издаване на разрешение за търговия“), в членове 33 и 34 („децентрализирана процедура за издаване на национално разрешение за търговия“) или в членове 35 и 36 („процедура по взаимно признаване на национално разрешение за търговия“).

Раздел 2Разрешения за търговия, валидни в една-единствена държава членка

Член 32Чисто национална процедура за издаване на разрешение за търговия1.Заявление за разрешение за търговия съгласно член 6, параграф 2 по чисто националната процедура за издаване на разрешение за търговия се подава до компетентния орган в тази държава членка, в която се прилага разрешението за търговия.2.Компетентният орган в съответната държава членка разглежда заявлението в съответствие с членове 29 и 30 и издава разрешение за търговия в съответствие с членове 43—45 и с приложимите национални разпоредби.3.Разрешение за търговия, издадено съгласно чисто националната процедура за издаване на разрешение за търговия, е валидно само в държавата членка на компетентния орган, който го е издал.

Раздел 3Разрешения за търговия, валидни в няколко държави членки

Член 33Обхват на децентрализираната процедура за издаване на национално разрешение за търговия1.Заявление за разрешение за търговия по децентрализираната процедура за издаване на национално разрешение за търговия в няколко държави членки по отношение на един и същ лекарствен продукт се подава до компетентните органи в тези държави членки, в които се прилага разрешението за търговия.2.Компетентните органи в съответните държави членки разглеждат заявленията в съответствие с членове 29, 30 и 34 и издават разрешение за търговия в съответствие с членове 43—45.3.Когато компетентен орган на една държава членка установи, че за същия лекарствен продукт се разглежда друго заявление за разрешение за търговия от компетентния орган на друга държава членка, компетентните органи на съответните държави членки отказват да разгледат заявлението и уведомяват заявителя, че се прилагат разпоредбите, посочени в членове 35 и 36.4.Когато компетентните органи на държавите членки бъдат уведомени, че друга държава членка е разрешила лекарствен продукт, който е предмет на заявление за разрешение за търговия в съответната държава членка, те отхвърлят заявлението, освен ако не е подадено в съответствие с разпоредбите, посочени в членове 35 и 36.5.Разрешенията за търговия, предоставени по децентрализираната процедура за издаване на национално разрешение за търговия, са валидни само в държавите членки на компетентните органи, които са ги издали.

Член 34Децентрализирана процедура за издаване на национални разрешения за търговия1.С цел да получи национално разрешение за търговия в няколко държави членки за лекарствен продукт по децентрализираната процедура за издаване на национално разрешение за търговия, заявителят подава заявление за разрешение за търговия, основано на идентично досие, до компетентния орган на избраната от него държава членка, за да бъде изготвен доклад за оценка на лекарствения продукт в съответствие с член 43, параграф 5 и да бъдат предприети действия в съответствие с настоящия раздел („референтна държава членка по децентрализираната процедура“), както и до компетентните органи на другите засегнати държави членки.2.Заявлението за разрешение за търговия съдържа следното:а)данните и документите, посочени в член 6, в членове 9—14 и в член 62;б)списък на държавите членки, засегнати от заявлението.3.ЗаявителятКомпетентният орган на референтната държава членка за децентрализираната процедура информира Координационната група за децентрализираната процедура и процедурата за взаимно признаване за дадено заявление, която след това уведомява всички компетентникомпетентните органи на всички държави членки за своето заявление в момента на подаването му. Компетентният орган на държава членка може да поиска да встъпи в процедурата по основателни причини в интерес на общественото здраве и уведомява заявителя и компетентния орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура за своето искане в срок от 30 дни от датата на подаване на заявлението. Заявителят предоставя без неоправдано забавяне заявлението на компетентните органи на държавите членки, встъпили в процедурата. [Изм. 150]4.В случай че при разглеждането на заявление за разрешение за търговия компетентният орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура счете, че качеството или пълнотата на представените данни не са достатъчни, за да се разгледа заявлението докрай, разглеждането може да бъде прекратено в рамките на 90 дни от валидирането на заявлението.Компетентният орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура представя обобщение на недостатъците в писмен вид. Въз основа на това компетентният орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура уведомява заявителя и компетентните органи на засегнатите държави членки и определя срок за отстраняване на недостатъците. Заявлението се оставя без разглеждане, докато заявителят не отстрани недостатъците. Ако заявителят не успее да отстрани тези недостатъци в срока, указан от компетентния орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура, заявлението се счита за оттеглено по подразбиране. [Изм. 151]Компетентният орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура уведомява за това компетентните органи на засегнатите държави членки и заявителя.5.В срок от 120 дни след валидиране на заявлението компетентният орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура изготвя доклад за оценка, кратка характеристика на продукта, етикета и листовката и ги изпраща на засегнатите държави членки и на заявителя.6.В срок от 60 дни от получаването на доклада за оценка компетентните органи на засегнатите държави членки одобряват доклада за оценка, кратката характеристика на продукта, етикета и листовката и уведомяват за това компетентния орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура. Компетентният орган на референтната държава членка по децентрализираната процедура регистрира съгласието на всички страни, приключва процедурата и уведомява заявителя за това.7.В срок от 30 дни след потвърждаване на съгласието компетентните органи на всички засегнати държави членки, в които е подадено заявление съгласно параграф 1, приемат решение съгласно членове 43—45 и в съответствие с одобрения доклад за оценка и с кратката характеристика на продукта, етикета и листовката, както са одобрени.

Раздел 4Взаимно признаване на национални разрешения за търговия

Член 35Обхват на процедурата по взаимно признаване на национални разрешения за търговияЗаявление за разрешение за търговия по процедурата по взаимно признаване на национално разрешение за търговия, издадено съгласно членове 43—45 и в съответствие с член 32, се подава до компетентните органи на другите държави членки по реда, установен в член 36.

Член 36Процедура по взаимно признаване на национални разрешения за търговия1.Заявление за взаимно признаване на разрешение за търговия, издадено съгласно членове 43—45 и в съответствие с член 32, в няколко държави членки за един и същ лекарствен продукт се подава до компетентния орган на държавата членка, издала разрешението за търговия („референтна държава членка за процедурата по взаимно признаване“), и до компетентните органи на засегнатите държави членки, в които заявителят иска да получи национално разрешение за търговия.2.В заявлението се включва списък на държавите членки, засегнати от заявлението.3.Компетентният орган на референтната държава членка за процедурата по взаимно признаване отхвърля заявление за взаимно признаване на разрешение за търговия за лекарствен продукт в срок от една година от издаването му, освен ако компетентният орган на държавата членка уведоми компетентния орган на референтната държава членка за процедурата по взаимно признаване за своя интерес към този лекарствен продукт.4.ЗаявителятКомпетентният орган на референтната държава членка за децентрализираната процедура информира Координационната група за децентрализираната процедура и процедурата за взаимно признаване за дадено заявление, която след това уведомява компетентните органи на всички държави членки за своето заявление в момента на подаването му. Компетентният орган на държава членка може да поиска да встъпи в процедурата по основателни причини в интерес на общественото здраве и уведомява заявителя и компетентния орган на референтната държава членка за процедурата по взаимно признаване за своето искане в срок от 30 дни от датата на подаване на заявлението. Заявителят предоставя без неоправдано забавяне заявлението на компетентните органи на държавите членки, встъпили в процедурата. [Изм. 152]5.По искане на компетентните органи на засегнатите държави членки притежателят на разрешението за търговия иска от компетентния орган на референтната държава членка за процедурата по взаимно признаване да актуализира доклада за оценка, изготвен за лекарствения продукт, засегнат от заявлението. В този случай референтната държава членка актуализира доклада за оценка в срок от 90 дни след валидирането на заявлението. Ако компетентните органи на засегнатите държави членки не отправят искане за актуализиране на доклада за оценка, референтната държава членка представя доклада за оценка в срок от 30 дни.6.В срок от 60 дни от получаването на доклада за оценка компетентните органи на засегнатите държави членки одобряват доклада за оценка, кратката характеристика на продукта, етикета и листовката и уведомяват за това компетентния орган на референтната държава членка.7.Компетентният орган на референтната държава членка за процедурата по взаимно признаване регистрира съгласието на всички страни, приключва процедурата и уведомява заявителя за това. Докладът за оценка заедно с кратката характеристика на продукта, етикета и листовката, одобрени от компетентния орган на референтната държава членка за процедурата по взаимно признаване, се изпращат на засегнатите държави членки и на заявителя.8.В срок от 30 дни след потвърждаване на съгласието компетентните органи на всички засегнати държави членки, в които е подадено заявление съгласно параграф 1, приемат решение съгласно членове 43—45 и в съответствие с одобрения доклад за оценка и с кратката характеристика на продукта, етикета и листовката, както са одобрени.

Раздел 5Координиране на националните разрешения за търговия

Член 37Координационна група за децентрализираната процедура и за процедурата по взаимно признаване1.Създава се координационна група за децентрализираната процедура и за процедурата по взаимно признаване („координационна група“) за следните цели:а)разглеждане на всякакви въпроси, свързани с национално разрешение за търговия с лекарствен продукт в две или повече държави членки в съответствие с процедурите, определени в раздели 3, 4 и 5 от настоящата глава и в член 95;б)разглеждане на въпроси, свързани с фармакологичната бдителност по отношение на лекарствените продукти, обхванати от националните разрешения за търговия, в съответствие с членове 108, 110, 112, 116 и 121;в)разглеждане на въпроси, свързани с промени в националните разрешения за търговия, в съответствие с член 93, параграф 1.За изпълнението на своите задачи по фармакологична бдителност, предвидени в първа алинея, буква б), включително одобряването на системите за управление на риска и наблюдението на тяхната ефективност, координационната група разчита на научната оценка и препоръките на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, посочен в член 149 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].2.В координационната група участва по един представител от всякана държава членка и един представител от пациентски организации, които се назначават, който се назначава за срок от три години, като мандатът мумандатите им може да се подновява. Държавите членкиподновяват. Заместници могат да назначат заместник за мандатсе назначават за срок от три години, който може да се подновявабъде подновен. Членовете на координационната група могат да вземат необходимите организационни мерки, за да бъдат придружавани от експерти. [Изм. 153]При изпълнението на своите задачи членовете на координационната група и експертите се осланят на научните и нормативните източници, с които разполагат компетентните органи на държавите членки. Компетентният орган на всяка държава членка следи за експертното равнище на извършените оценки и подпомага дейностите на назначените членове на координационната група и на експертите.По отношение на прозрачността и независимостта на членовете на координационната група се прилага член 147 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].3.Агенцията осигурява секретариата на тази координационна група. Координационната група изготвя собствен процедурен правилник, който влиза в сила след положително становище на Комисията. Този правилник се оповестява публично.4.Изпълнителният директор на Агенцията или негов представител и представители на Комисията имат право да присъстват на всички заседания на координационната група.5.Членовете на координационната група гарантират, че е налице подходяща координация между задачите на групата и работата на компетентните органи на държавите членки, включително консултативните органи, ангажирани с разрешенията за търговия.6.Освен ако в настоящата директива не е предвидено друго, представителите на държавите членки в координационната група полагат всички усилия да постигнат съгласие с консенсус относно действието, което трябва да се предприеме. Ако не е възможно да се постигне консенсус, приема се позицията на мнозинството от държавите членки, представени в координационната група.7.Членовете на координационната група се задължават, дори след прекратяване на своите функции, да не разкриват информация, чието естество изисква запазването на професионална тайна.

Член 38Различаващи се позиции на държавите членки в рамките на децентрализираната процедура или на процедурата по взаимно признаване1.Ако в края на срока, определен в член 34, параграф 6 или в член 36, параграф 6, между държавите членки има разногласие относно издаването на разрешение за търговия на основание потенциален сериозен риск за общественото здраве, засегнатата държава членка, изразила несъгласие, представя подробно обяснение по спорните въпроси и излага причините за своята позиция пред референтната държава членка, пред другите засегнати държави членки и пред заявителя. Спорните въпроси се отнасят без неоправдано забавяне за разглеждане до координационната група.2.Потенциалните сериозни рискове за общественото здраве се определят в насоки, които Комисията трябва да приеме.3.Всички засегнати държави членки в координационната група, изразили несъгласие, полагат всички усилия, за да постигнат съгласие по действието, което трябва да се предприеме. Те предоставят на заявителя възможност да изрази своята гледна точка, устно или писмено. Ако до 60 дни след съобщаването на спорните въпроси държавите членки постигнат съгласие с консенсус, референтната държава членка регистрира съгласието, приключва процедурата и уведомява заявителя за това. Прилага се процедурата, предвидена в член 34, параграф 7 или в член 36, параграф 8.4.Ако в рамките на 60-дневния срок, предвиден в параграф 3, не може да бъде постигнато споразумение с консенсус, позицията на мнозинството от държавите членки, представени в координационната група, се предава на Комисията, която прилага процедурата, предвидена в членове 41 и 42.5.При обстоятелствата, посочени в параграф 4, държавите членки, които са одобрили доклада за оценка, кратката характеристика на продукта, етикета и листовката на референтната държава членка, могат по искане на заявителя да разрешат лекарствения продукт, без да изчакват резултата от процедурата, определена в член 41. В такъв случай издаденото национално разрешение за търговия не засяга резултата от тази процедура.

Член 39Процедура по сезиране при различаващи се решения на държавите членкиАко заявленията за национално разрешение за търговия са подадени в съответствие с член 6 и членове 9—14 за конкретен лекарствен продукт и ако държавите членки са приели различаващи се решения по отношение на националното разрешение за търговия, внасянето на промени в него, спирането на неговото действие или отмяната му или по отношение на кратката характеристика на продукта, компетентният орган на държавата членка, Комисията или притежателят на разрешението за търговия могат да отнесат въпроса до Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба с цел прилагане на процедурата, предвидена в членове 41 и 42.

Член 40Хармонизиране на кратката характеристика на продукта1.С цел да се насърчи хармонизирането на националните разрешения за търговия за лекарствени продукти в целия Съюз, компетентните органи на държавите членки ежегодно изпращат на координационната група, посочена в член 37, списък на лекарствените продукти, за които трябва да се изготви хармонизирана кратка характеристика на продукта.2.Координационната група изготвя списък на лекарствените продукти, за които трябва да се изготви хармонизирана кратка характеристика на продукта, като взема предвид предложенията на компетентните органи на всички държави членки, и изпраща този списък на Комисията.3.Комисията или компетентният орган на държава членка, съгласувано с Агенцията и като взема предвид становищата на заинтересованите страни, може да отнесе въпроса относно хармонизирането на кратката характеристика на тези лекарствени продукти до Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба с цел прилагане на процедурата, предвидена в членове 41 и 42.

Член 41Научна оценка от Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба в процедура по сезиране1.В рамките на процедурата, установена в настоящия член, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба, посочен в член 148 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], разглежда съответния въпрос и изготвя мотивирано становище в срок от 60 дни от датата, на която въпросът е бил отнесен до него.Въпреки това, в случаите, отнесени до Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба в съответствие с членове 39, 40 и 95, този срок може да бъде удължен от Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба с още 90 дни.По предложение на своя председател Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба може да определи по-кратък срок.2.За разглеждането на въпроса Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба определя един от своите членове за докладчик. Комитетът може също така да определя отделни експерти, които да го консултират по специфични въпроси. При определянето на експерти Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба определя техните задачи и указва срока за изпълнението им.3.Преди да представи становището си, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба предоставя на заявителя или на притежателя на разрешението за търговия възможност да представи обяснения устно или писмено в указан от Комитета срок.Становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба се придружава от кратка характеристика на продукта, етикета и листовката.Ако е необходимо, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба може да поиска от всяко друго лице да предостави информация, свързана с отнесения до него въпрос, или да реши да проведе публично изслушване.След консултация със засегнатите страни Агенцията изготвя процедурен правилник за организирането и провеждането на публични изслушвания в съответствие с член 163 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба може да спре сроковете, посочени в параграф 1, за да даде възможност на заявителя или на притежателя на разрешението за търговия да изготви обясненията.4.Агенцията уведомява без неоправдано забавяне заявителя или притежателя на разрешението за търговия, когато в становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба се постановява, че:а)заявлението не отговаря на критериите за издаване на разрешение за търговия;б)предложената от заявителя или от притежателя на разрешението за търговия кратка характеристика на продукта съгласно член 62 трябва да се измени, илив)разрешението за търговия трябва да се издаде при определени условия, които се считат за съществени за безопасността и ефективната употреба на лекарствения продукт, включително от гледна точка на фармакологичната бдителност;г)действието на разрешението за търговия трябва да се спре, в условията на разрешението трябва да се внесат промени или то трябва да се отмени;д)лекарственият продукт отговаря на условията, посочени в член 83, по отношение на лекарствените продукти, предназначени за задоволяване на неудовлетворена медицинска потребност.В срок от 12 дни след получаване на становището заявителят или притежателят на разрешението за търговия може да уведоми Агенцията писмено за намерението си да поиска преразглеждане на становището. В такъв случай той представя на Агенцията подробни основания за искането си в срок от 60 дни след получаване на становището.В срок от 60 дни след получаване на основанията за искането Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба преразглежда становището си в съответствие с член 12, параграф 2, трета алинея от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. Мотивите за заключението на Комитета след преразглеждането се прилагат към доклада за оценка, посочен в член 12, параграф 2, трета алинея от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].5.Агенцията изпраща окончателното становище на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба до компетентните органи на държавите членки, до Комисията и до заявителя или притежателя на разрешението за търговия в срок от 12 дни след приемането му, заедно с доклад, в който се описва оценката на лекарствения продукт и се посочват мотивите за заключението на Комитета.Ако становището е в полза на издаването или на запазването на разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт, към окончателното становище се прилагат следните документи:а)кратка характеристика на продукта, както е посочено в член 62;б)подробна информация за всички условия, засягащи разрешението за търговия по смисъла на параграф 4, първа алинея, буква в);в)подробности за евентуални препоръчителни условия или ограничения по отношение на безопасната и ефективна употреба на лекарствения продукт;г)етикетът и листовката.

Член 42Решение на Комисията1.В срок от 12 дни от получаване на становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба Комисията представя на Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба, посочен в член 214, параграф 1, проекторешение относно заявлението въз основа на изискванията, определени в настоящата директива.В надлежно обосновани случаи Комисията може да върне становището на Агенцията за допълнително разглеждане.Когато в проекторешението се предвижда издаването на разрешение за търговия, в него се включват документите, посочени в член 41, параграф 5, втора алинея, или препратка към тях.Когато проекторешението се различава от становището на Агенцията, Комисията представя подробно обяснение на причините за различията.Комисията изпраща проекторешениетопроекта на решението на компетентните органи на държавите членки и на заявителя или притежателя на разрешението за търговия и оповестява публично решението, включително обосновката. [Изм. 154]2.В срок от 12 дни след получаване на становището на Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба Комисията приема окончателно решение чрез актове за изпълнение.Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграфи 2 и 3.3.Когато държава членка повдигне важни нови въпроси от научно или техническо естество, които не са били разгледани в предоставеното от Агенцията становище, Комисията може да върне заявлението обратно на Агенцията за допълнително разглеждане. В такъв случай процедурите, предвидени в параграфи 1 и 2, започват да текат отново след получаване на отговора на Агенцията.4.Решението по параграф 2 се адресира до всички държави членки и се препраща за информация до притежателя или заявителя на разрешението за търговия. Засегнатите държави членки и референтната държава членка приемат решение за издаване или отмяна на разрешението за търговия или променят неговите условия, ако е необходимо, така че да се съобразят с решението по параграф 2 в срок от 30 дни от нотифицирането му. В решението за издаване, спиране на действието, отмяна или промяна на разрешението за търговия държавите членки се позовават на решението, прието съгласно параграф 2. Те информират Агенцията за това.5.Когато в обхвата на започнатата по член 95 процедура са включени лекарствени продукти, обхванати от централизирано разрешение за търговия съгласно член 95, параграф 2, трета алинея, Комисията при необходимост приема решения за промяна, спиране на действието или отмяна на разрешенията за търговия или отказва подновяването на съответните разрешения за търговия в съответствие с настоящия член.

Раздел 6Резултати от разглеждането на заявление за национално разрешение за търговия

Член 43Издаване на национално разрешение за търговия1.Когато компетентен орган на държава членка издава национално разрешение за търговия, той информира заявителя на разрешението за търговия за кратката характеристика на продукта, листовката, етикета, както и за всички условия, определени в съответствие с членове 44 и 45, заедно с всички срокове за изпълнение на тези условия.2.Компетентните органи на държавите членки предприемат всички необходими мерки, за да гарантират, че информацията, дадена в кратката характеристика на продукта, е в съответствие с тази, приета при издаването на националното разрешение за търговия или впоследствие.3.Компетентните органи на държавите членки оповестяват публично без неоправдано забавяне националното разрешение за търговия, заедно с кратката характеристика на продукта, листовката, плана за управление на достъп до антимикробните средства и специалните изисквания за информация, посочени в член 17, параграф 1, букви а) и б), както и всички условия, определени в съответствие с членове 17, 44 и 45, и всички задължения, наложени впоследствие в съответствие с член 87, заедно със сроковете за изпълнение на тези условия и задължения, за всеки лекарствен продукт, за който са издали разрешение. [Изм. 155]4.Компетентният орган на държавата членка може да разгледа наличните допълнителни доказателства и да вземе решение въз основа на тях, независимо от данните, предоставени от притежателя на разрешението за търговия. Въз основа на това кратката характеристика на продукта се актуализира, ако допълнителните доказателства оказват влияние върху съотношението полза/риск на даден лекарствен продукт. Компетентният орган уведомява притежателя на разрешението за търговия за своето решение, включително обосновката за него, без ненужно забавяне. [Изм. 156]5.Компетентните органи на държавите членки изготвят доклад за оценка и правят коментари по документацията относно резултатите от фармацевтичните и неклиничните тестове, клиничните изследвания, системата за управление на риска, оценката на риска за околната среда и системата за фармакологична бдителност на съответния лекарствен продукт.6.Компетентните органи на държавите членки оповестяват публично без неоправдано забавяне доклада за оценка заедно с мотивите за становището си, след като заличат всяка информация от поверително търговско естество. Обосновката се представя отделно за всяко терапевтично показание, за което се подава заявление.7.Оповестеният публично доклад за оценка, посочен в параграф 5, включва резюме, написано така, че да е разбираемо за широката общественост. Резюмето съдържа по-специално раздел, свързан с условията на употреба на лекарствения продукт.

Член 44Национално разрешение за търговия при определени условия1.Разрешение за търговия за лекарствен продукт може да бъде издадено при едно или повече от следните условия:а)да се предприемат определени мерки за гарантиране на безопасната употреба на лекарствения продукт, които да бъдат включени в системата за управление на риска;б)да се провеждат проучвания за безопасност след получаване на разрешение;в)да се спазват задължения за регистриране или докладване на подозирани нежелани лекарствени реакции, които задължения са по-строги от посочените в глава IХ;г)всякакви други условия или ограничения по отношение на безопасната и ефективна употреба на лекарствения продукт;д)наличие на адекватна система за фармакологична бдителност;е)да се извършват проучвания за ефикасност след получаване на разрешение, когато бъдат установени опасения, свързани с някои аспекти на ефикасността на лекарствения продукт, които могат да бъдат отстранени само след като лекарственият продукт бъде пуснат на пазара;ж)като се обърне специално внимание на новите активни вещества и терапевтични показания – задължение за обосноваване на клиничната полза след получаване на разрешение в случай на лекарствени продукти, за които, при надлежно обосновани причини, посочени в доклада за оценка, съществува значителна несигурност по отношение на връзката на алтернативните крайни точки за ефикасност с очаквания здравен резултат, когато това е целесъобразно и от значение за съотношението полза/риск; [Изм. 157]з)да се провеждат проучвания за оценка на риска за околната среда след получаване на разрешение и да се събират данни от наблюдение или информация относно употребата, когато е необходимо да бъдат допълнително проучени установени рискове или опасения за потенциални рискове за околната среда или за общественото здраве, включително антимикробната резистентност, след като лекарственият продукт бъде пуснат на пазара;и)да се провеждат проучвания след получаване на разрешение за подобряване на безопасната и ефективна употреба на лекарствения продукт;й)когато е целесъобразно, да се извършват специфични за лекарствения продукт проучвания за валидиране с цел да се заменят методите за контрол, при които се използват животни, с такива, при които не се използват животни.Задължението за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение, посочено в първа алинея, буква е), се основава на делегираните актове, приети съгласно член 88.2.Когато е необходимо, в разрешението за търговия се определят срокове за изпълнение на условията, посочени в параграф 1, първа алинея.

Член 45Национално разрешение за търговия при извънредни обстоятелства1.При извънредни обстоятелства, когато в заявление по член 6 за разрешение за търговия с лекарствен продукт или в заявление по член 92 за ново терапевтично показание към съществуващо разрешение за търговия, заявителят не е в състояние да представи изчерпателни данни за ефикасността и безопасността на лекарствения продукт при нормални условия на употреба, компетентният орган на държавата членка може, чрез дерогация от член 6, да издаде разрешение съгласно член 43 при спазване на специфични условия, когато са изпълнени следните изисквания:а)заявителят е доказал в досието на заявлението, че съществуват обективни и проверими причини да не може да представи изчерпателни данни за ефикасността и безопасността на лекарствения продукт при нормални условия на употреба въз основа на едно от основанията, посочени в приложение II;б)с изключение на данните, посочени в буква а), досието на заявлението е пълно и отговаря на всички изисквания на настоящата директива;в)в решението на компетентните органи на държавите членки са включени специфични условия, по-специално за да се гарантира безопасността на лекарствения продукт, както и за да се гарантира, че притежателят на разрешението за търговия уведомява компетентните органи на държавите членки за всеки инцидент, свързан с употребата му, и при необходимост предприема подходящи действия.2.Запазването на разрешеното ново терапевтично показание и валидността на националното разрешение за търговия са обвързани с новата оценка на условията, посочени в параграф 1, две години след датата, на която е разрешено новото терапевтично показание или е издадено разрешението за търговия, а впоследствие с основана на риска честота, която се определя от компетентните органи на държавата членка и се уточнява в разрешението за търговия.Тази нова оценка се извършва въз основа на заявление от притежателя на разрешението за търговия за запазване на разрешеното ново терапевтично показание или за подновяване на разрешението за търговия при извънредни обстоятелства.

Член 46Валидност и подновяване на разрешението за търговия1.Без да се засяга параграф 4, разрешението за търговия с лекарствен продукт е валидно за неограничен срок.Чрез дерогация от първа алинея национално разрешение за търговия, издадено в съответствие с член 45, параграф 1, е валидно за срок от пет години и подлежи на подновяване в съответствие с параграф 2.Чрез дерогация от първа алинея при издаването на националното решение за търговия компетентен орган на държавата членка може да реши, по обективни и надлежно обосновани причини, свързани с безопасността на лекарствения продукт, да ограничи срока на валидност на националното разрешение за търговия до пет години.2.Притежателят на разрешението за търговия може да подаде заявление за подновяване на национално разрешение за търговия, издадено съгласно параграф 1, втора или трета алинея. Такова заявление се подава най-малко девет месеца преди изтичането на срока на валидност на националното разрешение за търговия.3.След като заявлението за подновяване бъде подадено в рамките на срока, предвиден в параграф 2, националното разрешение за търговия остава валидно, докато компетентният орган на държавата членка не приеме решение.4.Компетентният орган на държавата членка може да поднови националното разрешение за търговия въз основа на повторна оценка на съотношението полза/риск. Веднъж подновено, разрешението за търговия е валидно за неограничен срок.

Член 47Отказ за издаване на национално разрешение за търговия1.Национално разрешение за търговия се отказва, ако след проверка на данните и документите, посочени в член 6, и при спазване на специфичните изисквания, определени в членове 9—14, се приеме, че:а)съотношението полза/риск не се счита за благоприятно;б)заявителят не е доказал по подходящ начин или в достатъчна степен качеството, безопасността или ефикасността на лекарствения продукт;в)качественият и количественият състав не отговарят на заявените;г)оценката на риска за околната среда е непълна или недостатъчно обоснована и причината за неизчерпателността на ОРОС не е надлежно обоснована или аргументирана от заявителя или установените в нея рискове не са разгледани в достатъчна степен от заявителя или от мерките за намаляване на риска, включени от заявителя, в съответствие с член 22, параграф 3; [Изм. 158]гa) За лекарствени продукти, за които референтният лекарствен продукт е получил първото си разрешение за търговия преди 30 октомври 2005 г., издаването на национално разрешение за търговия може да бъде отказано, ако се приеме, че оценката на риска за околната среда е непълна или недостатъчно обоснована и тези лекарствени продукти могат да бъдат определени като потенциално вредни за околната среда. [Изм. 159]д)етикетът и листовката, предложени от заявителя, не са в съответствие с глава VI.2.Национално разрешение за търговия се отказва също така, ако някои данни или документи, представени в подкрепа на заявлението, не съответстват на член 6, параграфи 1—6 и членове 9—14.3.Заявителят или притежателят на разрешението за търговия носи отговорност за точността на представените данни и докумени.

Раздел 7Специфични изисквания за педиатрични лекарствени продукти

Член 48Съответствие с плана за педиатрично изследване1.Компетентният орган на държавата членка, за която е подадено заявление за разрешение за търговия или за промяна на разрешение за търговия съгласно разпоредбите на настоящата глава или на глава VIII, проверява дали то отговаря на изискванията, определени в член 6, параграф 5.2.Когато заявлението е подадено в съответствие с процедурата, предвидена в настоящата глава, раздели 3 и 4, проверката на съответствието, включително, когато е целесъобразно, искането на становище от Агенцията в съответствие с параграф 3, буква б), се извършва от референтната държава членка.3.От Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба, посочен в член 148 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], може да бъде поискано да даде становището си дали изследванията, проведени от заявителя, са в съответствие с одобрения план за педиатрично изследване, определен в член 74 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], както следва:а)от заявителя, преди да подаде заявление за разрешение за търговия или за промяна на разрешение за търговия;б)от компетентния орган на държавата членка, когато валидира заявление за разрешение за търговия или за промяна на разрешение за търговия, към което не е приложено такова становище.4.В случай на искане в съответствие с параграф 3, буква а) заявителят не подава заявлението си, докато Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба не представи своето становище, като копие от него се прилага към заявлението.5.Държавите членки надлежно вземат предвид становището, изготвено в съответствие с параграф 3.6.Ако по време на научната оценка на валидно заявление за разрешение за търговия или за промяна на разрешение за търговия компетентният орган на държавата членка заключи, че изследванията не са в съответствие с одобрения план за педиатрично изследване, лекарственият продукт не може да се ползва от предимствата и стимулите, предвидени в член 86.

Член 49Данни, извлечени от план за педиатрично изследване1.Когато разрешението за търговия или за промяна на разрешение за търговия се издава в съответствие с разпоредбите на настоящата глава или с разпоредбите на глава VIII:а)резултатите от всички клинични изследвания, проведени в съответствие с одобрен план за педиатрично изследване, посочен в член 6, параграф 5, буква а), се включват в кратката характеристика на продукта и ако е целесъобразно, в листовката, илиб)всяко договорено освобождаване, посочено в член 6, параграф 5, букви б) и в), се отразява в кратката характеристика на продукта и ако е целесъобразно, в листовката на съответния лекарствен продукт.2.Ако заявлението съответства на всички мерки, съдържащи се в одобрения план за педиатрично изследване, и ако кратката характеристика на продукта отразява резултатите от изследванията, проведени в съответствие с този одобрен план за педиатрично изследване, компетентният орган на държавата членка включва в разрешението за търговия становище, в което се посочва, че заявлението съответства на одобрения и завършен план за педиатрично изследване. Компетентният орган публично оповестява заключенията от оценката относно съответствието с одобрения и завършен план за педиатрично изследване. [Изм. 160]3.Заявление за нови терапевтични показания, включително педиатрични показания, нови лекарствени форми, нови концентрации и нови пътища на въвеждане на лекарствени продукти, разрешени в съответствие с разпоредбите на настоящата глава или разпоредбите на глава VIII и защитени със сертификат за допълнителна закрила съгласно [Регламент (ЕО) № 469/2009 — СП, моля, заменете позоваването с новия инструмент, когато бъде приет] или с патент, който отговаря на условията за издаване на сертификат за допълнителна закрила, може да бъде подадено съгласно процедурата, предвидена в членове 41 и 42.4.Процедурата, посочена в параграф 3, се ограничава до оценката на конкретния раздел от кратката характеристика на продукта, в който се внасят промени.

Глава IVНачин на отпускане

Член 50Начин на отпускане на лекарствените продукти1.При издаването на разрешение за търговия и въз основа на критериите, посочени в член 51, компетентните органи определят лекарствения продукт според начина на отпускане, както следва:а)лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание, илиб)лекарствен продукт, отпускан без лекарско предписание.2.Компетентните органи могат да определят подкатегории на лекарствените продукти, които се отпускат по лекарско предписание. В такъв случай те определят следните начини на отпускане:а)лекарствени продукти, отпускани по лекарско предписание, за многократно или за еднократно отпускане;б)лекарствени продукти, отпускани по специално лекарско предписание;в)лекарствени продукти, отпускани по „ограничено“ лекарско предписание с цел да бъдат употребявани единствено в определени специализирани области.

Член 51Лекарствени продукти, отпускани по лекарско предписание1.Лекарско предписание се изисква за лекарствени продукти, които:а)дори при правилна употреба има вероятност да доведат до пряка или непряка опасност, ако се употребяват без лекарско наблюдение;б)често и в много голяма степен се употребяват неправилно, в резултат на което има вероятност да представляват пряка или непряка опасност за човешкото здраве;в)съдържат вещества или препарати, чиято активност или нежелани лекарствени реакции изискват по-задълбочено проучване;г)обикновено се предписват от лекар, за да бъдат прилагани парентерално;д)представляват антибиотик или друго антимикробно средство, за което съществува установен риск от антимикробна резистентност; или [Изм. 161]е)съдържат активно вещество, което е устойчиво, биоакумулиращо и токсично, или много устойчиво и много биоакумулиращо, или устойчиво, преносимо и токсичноадюванти или други съставки или съставни части, които са устойчиви, биоакумулиращи и токсични, или много устойчивоустойчиви и много биоакумулиращи, или устойчиви, преносими и токсични, или много устойчиви и силно преносимо, и за коетопреносими, и за които се изисква лекарско предписание с цел да се сведе до минимум рискът за околната среда, освен ако употребата на лекарствения продукт и безопасността на пациента не изискват друго. [Изм. 162]1a. Комисията приема актове за изпълнение, за да добави допълнителни антимикробни продукти, за които се изисква лекарско предписание, когато Агенцията е установила риск от антимикробна резистентност. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2. [Изм. 163]2.Държавите членки могат да определят допълнителни условия за предписването на антимикробни средства, да ограничават валидността на лекарските предписания и предписаните количества до необходимото за съответното лечение или терапия, като разрешат употребата на предварително нарязани блистери, или да изискват специално лекарско предписание или ограничено предписание за определени антимикробни лекарствени продукти. [Изм. 164]2a. Предписването на антибиотични продукти е предмет на следните условия:а) ограничава се до сумата, необходима за съответното лечение или терапия;б) предписват се само за ограничена продължителност, за да се покрие периодът на риска, когато се използват като профилактика;в) в случай че не е извършен диагностичен тест се изисква обосновка. [Изм. 165]2б. Винаги когато е възможно, държавите членки предвиждат отделно предписване и отпускане за съответното лечение или терапия. [Изм. 166]3.Когато определят подкатегорията лекарствени продукти, които се отпускат по специално лекарско предписание, държавите членки вземат предвид следните фактори:а)лекарственият продукт съдържа в неосвободено количество вещество, класифицирано като упойващо или психотропно вещество по смисъла на международните конвенции;б)има вероятност при неправилна употреба лекарственият продукт да крие значителен риск от злоупотреба, да доведе до пристрастяване или да бъде неправилно употребяван за незаконни цели; илив)лекарственият продукт съдържа вещество, което поради своята новост или поради свойствата си може, като предпазна мярка, да се счита за принадлежащо към групата вещества, посочени в буква а).4.Когато определят подкатегорията лекарствени продукти, които се отпускат по ограничено предписание, държавите членки вземат предвид следните фактори:а)лекарственият продукт поради своите фармацевтични характеристики или новост, или в интерес на общественото здраве, е запазен за лечение, което може да се прилага само в болнична среда;б)лекарственият продукт се употребява за лечението на заболявания, които трябва да бъдат диагностицирани в болнична среда или в лечебни заведения със съответните диагностични възможности, въпреки че провеждането на лечението и проследяването може да се извършват навсякъде другаде;в)лекарственият продукт е предназначен за амбулаторно лечение, но неговата употреба може да доведе до сериозни нежелани лекарствени реакции, поради което се налага той да бъде предписван от специалист и лечението да подлежи на специално наблюдение.вa) риска от антимикробна резистентност, включително всякакви мерки за намаляване на риска от употребата на лекарствения продукт в това отношение. [Изм. 167]5.Прилагането на параграфи 1, 3 и 4 може да бъде отменено от компетентeн орган, който взема предвид следното:а)максималната единична доза, максималната дневна доза, концентрацията, лекарствената форма, определени видове опаковка; илиб) други обстоятелства, свързани с употребата, които той е определил. [Изм. 168]6.Ако компетентният орган не разделя лекарствените продукти на подкатегории, както е посочено в член 50, параграф 2, той все пак взема предвид критериите, установени в параграфи 3 и 4, когато решава дали даден лекарствен продукт да се класифицира като лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание.

Член 52Лекарствени продукти, отпускани без лекарско предписаниеЛекарствените продукти, отпускани без лекарско предписание, са тези, които не отговарят на критериите, определени в член 51.

Член 53Списък на лекарствените продукти, отпускани по лекарско предписаниеКомпетентните органи изготвят списък на лекарствените продукти, отпускани по лекарско предписание на тяхната територия, като определят, ако е необходимо, тяхната категория по начин на отпускане. Те обновяват този списък ежегодно.

Член 54Промени в начина на отпусканеКогато на вниманието на компетентните органи бъдат представени нови данни, те ги разглеждат и съответно внасят промени в начина на отпускане на лекарствените продукти, като прилагат критериите, изброени в член 51.

Член 55Защита на данните при промени в начина на отпусканеКогато въз основа на важни неклинични тестове или клинични изследвания се разрешава промяна в начина на отпускане на лекарствен продукт, в рамките на една година от разрешаването на първоначалната промяна компетентният орган няма да се позовава на резултатите от тези тестове или изследвания при разглеждането на заявление, подадено от друг заявител или притежател на разрешение за търговия, за промяна в начина на отпускане на същото вещество.

Глава VЗадължения и отговорност на притежателя на разрешението за търговия

Член 56Общи задължения1.Притежателят на разрешението за търговия отговаря за предоставянето на пазара на лекарствения продукт, обхванат от издаденото разрешение за търговия. Определянето на представител на притежателя на разрешението за търговия не освобождава притежателя от неговата юридическа отговорност.2.Притежателят на разрешението за търговия с лекарствен продукт, пуснат на пазара в държава членка, уведомява компетентния орган на съответната държава членка за датата на действителното пускане на лекарствения продукт на пазара в тази държава членка, като взема предвид различните разрешени форми на представяне.3.Притежателят на разрешението за търговия с лекарствен продукт, пуснат на пазара в държава членка, осигурява в рамките на своята отговорност подходящи и непрекъснати доставки на този лекарствен продукт за търговците на едро, аптеките и лицата, притежаващи разрешение да доставят лекарствени продукти, така че се задоволяват потребностите на пациентите във въпросната държава членка.Разпоредбите за изпълнение на първа алинея следва освен това да бъдат обосновани от съображения за защита на общественото здраве и да са пропорционални спрямо целта на тази защита, в съответствие с разпоредбите на Договора, най-вече по отношение на свободното движение на стоки и конкуренцията.4.На всички етапи от производството и търговията притежателят на разрешението за търговия гарантира, че изходните материали и съставките на лекарствените продукти, както и самите лекарствени продукти отговарят на изискванията на настоящата директива и когато е уместно, на [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004] и на други актове от правото на Съюза, и проверява дали тези изисквания са изпълнени.5.При цялостна комбинация от лекарствен продукт и медицинско изделие и при комбинации от лекарствен продукт и продукт, различен от медицинско изделие, притежателят на разрешението за търговия носи отговорност за целия продукт, що се отнася до съответствието на лекарствения продукт с изискванията на настоящата директива и на [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].6.Притежателят на разрешението за търговия е установен в Съюза.7.Когато притежателят на разрешението за търговия счита или има основание да счита, че лекарственият продукт, който предага на пазара, не е в съответствие с разрешението за търговия или с настоящата директива и с [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], той незабавно предприема необходимите корективни действия, за да приведе лекарствения продукт в съответствие, да го изтегли или да го изземе, според случая. Притежателят на разрешението за търговия незабавно уведомява за това компетентните органи и съответните търговци.8.При поискване притежателят на разрешението за търговия предоставя на компетентни органи безплатни мостри в достатъчни количества, за да може да се извърши контрол на лекарствените продукти, които е пуснал на пазара.9.При поискване притежателят на разрешението за търговия предоставя на компетентните органи всички данни, свързани с обема на продажбите на лекарствения продукт, както и всички данни, с които разполага, свързани с предписаните количества.

Член 57Отговорност за докладване на публичната финансова подкрепа1.Притежателят на разрешението за търговия декларира пред обществеността всяка пряка финансова подкрепа, получена от публичен орган или от орган, финансиран с публични средства орган или филантропска или друга организация с нестопанска цел или фонд, независимо от това къде се намират, и всяка непряка финансова подкрепа, получена от публичен орган или финансиран с публични средства орган на Съюза и неговите държави членки във връзка с научноизследователските дейности и разработването на лекарствения продукт, обхванат от национално или централизирано разрешение за търговия, независимо от правния субект, получил подкрепата. [Изм. 169]2.В срок от 30 дни след издаването на разрешението за търговия неговият притежател:а)изготвя електронен доклад, в който се посочват:i)размерът на получената финансова подкрепа и датата на получаването ѝ,ii)публичният орган или органът, финансиран с публични средствасубектът, който е предоставил финансовата подкрепа, посочена в подточка i), [Изм. 170]iii)правният субект, който е получил подкрепата, посочена в подточка i);iiia) по целесъобразност, всеки независим правен субект, от който е получил лиценз във връзка с лекарствения продукт, или от който го е придобил на предишните етапи на разработване, както и на кой етап от процеса на научноизследователска и развойна дейност. Доколкото е възможно, титулярят на разрешението за търговия включва в доклада информация за финансирането, получено конкретно за съответния лекарствен продукт, както е посочено в параграф 1. [Изм. 171]б)гарантира, че електронният доклад е точен и е одитиран от независим външен одитор;в)оповестява електронния доклад публично чрез специална уебстраница;г)изпраща електронната хипервръзка към тази уебстраница на компетентния орган на държавата членка или, когато е целесъобразно, на Агенцията.3.За лекарствените продукти, разрешени съгласно настоящата директива, компетентният орган на държавата членка изпраща своевременно електронната хипервръзка на Агенцията.4.Притежателят на разрешението за търговия текущо актуализира електронната хипервръзка и ако е необходимо, актуализира доклада ежегодно.5.Държавите членки предприемат подходящи мерки, за да гарантират, че притежателят на разрешението за търговия, установен в тяхната държава, спазва разпоредбите на параграфи 1, 2 и 4.6.Комисията може да приема актове за изпълнение, за да определи принципите и формàта на информацията, която трябва да се докладва съгласно параграф 2, до [12 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива]. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2. [Изм. 172]6a. Агенцията предоставя на своя уебсайт хипервръзки към информацията, съобщена на Агенцията в съответствие с параграфи 2 и 3, посочени, когато е уместно, по лекарствени продукти и по държави членки. [Изм. 173]

Член 58Проследимост на веществата, използвани в производството на лекарствени продукти1.Когато е необходимо, притежателят на разрешението за търговия осигурява проследимостта на дадено активно вещество, изходен материал, помощно вещество или на всяко друго вещество, което е предназначено да присъства или се очаква да присъства в даден лекарствен продукт, на всички етапи от производството и разпространението.2.Притежателят на разрешението за търговия разполага с възможности да установи всяко физическо или юридическо лице, от което му е доставено активно вещество, изходен материал, помощно вещество или всяко друго вещество, което е предназначено да присъства или се очаква да присъства в даден лекарствен продукт.3.Притежателят на разрешението за търговия и неговите доставчици на активно вещество, изходен материал, помощно вещество или всяко друго вещество, използвано в производството на лекарствен продукт, разполагат със системи и процедури, които дават възможност информацията, посочена в параграф 2, да се предоставя при поискване на компетентните органи.4.Притежателят на разрешението за търговия и неговите доставчици разполагат със системи и процедури за установяване на другите физически или юридически лица, на които са доставени продуктите, посочени в параграф 2. При поискване тази информация се предоставя на компетентните органи.

Член 58aЗадължение за подаване на заявление за ценообразуване и възстановяване на разходите във всички държави членки1. По искане на държава членка, в която разрешението за търговия е валидно, притежателят на разрешението за търговия подава добросъвестно и в рамките на своята отговорност заявление за ценообразуване и възстановяване на разходите за лекарствения продукт и когато е възможно, води преговори. При положително решение за издаване на разрешение за търговия на лекарствен продукт в съответствие с Директива 89/105/ЕИО, се прилага задължението по член 56, параграф 3 от настоящата директива за осигуряването на подходяща и непрекъсната доставка, за да се отговори на потребностите на пациентите в съответната държава членка. Заявлението за ценообразуване и възстановяване на разходите за лекарствения продукт се подава не по-късно от 12 месеца от датата, на която държавата членка е отправила искането си, или в срок от 24 месеца от тази дата за следните субекти:i) МСП;ii) субекти, които не извършват икономическа дейност („субекти с нестопанска цел“); както иiii) предприятия, които към момента на издаване на разрешението за търговия са получили не повече от пет централизирани разрешения за търговия за съответното предприятие или — в случай на предприятие, принадлежащо към група — за групата, от която то е част, от създаването на предприятието или на групата, което от двете е настъпило първо.Сроковете, посочени в първа алинея от настоящия параграф, се удължават с шест месеца след уведомяването на компетентния орган от титуляря на разрешението за търговия. В такива случаи титулярят на разрешението за търговия посочва причините за забавянето. Притежателят на разрешението за търговия уведомява, че е изпълнил задълженията, посочени в първа алинея от настоящия параграф, чрез системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти, предвидена в член 58б.2. За целите на параграф 1 от настоящия член държавите членки отправя искането или уведомяват, че ще отправят искане на по-късна дата в срок от една година след издаването на разрешение за търговия. Това се нотифицира в системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти, посочена в член 58б от настоящата директива, а уведомлението, че искането ще бъде отправено на по-късна дата, се придружава от обосновка. След като притежателят на разрешението за търговия подаде заявление за ценообразуване и възстановяване на разходите, се прилага Директива 89/105/ЕИО. Когато дадена държава членка не е спазила сроковете, определени в Директива 89/105/ЕИО, задължението на притежателя на разрешението за търговия, посочено в настоящия член, се счита за изпълнено в тази държава членка.3. Чрез дерогация от параграф 1 притежателят на разрешението за търговия за определен лекарствен продукт сирак или за лекарствен продукт за модерна терапия може да избере вместо това да изпълнява задълженията, посочени в параграф 2, единствено в държавите членки, където е била установена съответната група пациенти.4. След споразумение между държава членка и притежател на разрешение за търговия могат да се прилагат срокове, различни от посочените в параграфи 1 и 2. След отправяне на искане в съответствие с параграф 1 дадена държава членка може да избере да издаде освобождаване на конкретен продукт, след което задължението за подаване на заявление се счита за изпълнено във въпросната държава членка.5. Комисията приема делегирани актове в съответствие с член 215 за допълване на настоящата директива чрез определяне на критерии за освобождаване на лекарствените продукти от задълженията, посочени в настоящия член, въз основа на естеството на лекарствения продукт или неговия пазар. Делегираните актове осигуряват яснота за разработчиците по отношение на прилагането на освобождавания и определят свързани с безпристрастността и прозрачността изисквания в решенията на актовете за изпълнение, посочени в настоящия член. След консултация с Агенцията Комисията приема чрез актове за изпълнение списък с лекарствени продукти, които да бъдат освободени от задълженията, посочени в настоящия член. Когато е уместно, включването на даден лекарствен продукт в този списък е съобразено с обстоятелства, свързани с регулаторните процедури и процедурите по възстановяване на разходите за определени лекарствени продукти, или с практическата невъзможност за прилагане на лекарствения продукт в повечето държави членки. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2.6. Когато разрешението за търговия се прехвърля на друг правен субект преди края на периода, посочен в параграф 1, задълженията се прехвърлят на новия притежател на разрешението за търговия.7. Чрез актове за изпълнение Комисията създава помирителен механизъм за улесняване на обсъжданията между заявителите и държавите членки за разрешаване на потенциални спорове, свързани с процеса на подаването на заявления за ценообразуване и възстановяване на разходите и във връзка със сроковете, указани в Директива 89/105/ЕИО. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2. В случай на продължаващо несъгласие между заявител и държава членка относно спазването на задълженията, посочени в настоящия член, на Комисията се предоставя правомощието да издаде правно обвързващо решение след становище на Агенцията.8. Настоящия член не възпрепятства притежателя на разрешение за търговия да подаде заявление за ценообразуване и възстановяване на разходите и за пускане на определен лекарствен продукт на пазара на дадена държава членка, без държавата членка да е отправила искане съгласно параграф 1. [Изм. 174]

Член 58бСистема на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти1. Комисията създава и поддържа електронна система за нотифициране за спазването на задълженията, посочени в член 58а („Система на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти“). Системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти е оперативно съвместима с други съответни хранилища на данни за лекарствени продукти в целия Съюз.2. Притежателят на разрешението за търговия използва системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти, за да уведоми за спазването на задълженията, посочени в член 58а. В държавите членки, в които разрешението за търговия е валидно, националният компетентен орган използва системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти, за да посочи, че притежателят на разрешението за търговия е изпълнил задълженията си, посочени в член 58а.3. Най-късно до ... [3 годни от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията приема делегирани актове, за да установи технически и организационни изисквания. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2.4. Най-късно до ... [5 години от датата на влизане в сила на настоящата директива], Комисията оценява осъществимостта на разширяването на системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарства, така че да обхване и други области на процеса на ценообразуване на лекарствените продукти, както е посочено в Директива 89/105/ЕИО, и ако е целесъобразно, приема актове за изпълнение за създаване на тази разширена система. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2 от настоящата директива. Анонимизираните данни, обобщени на равнището на държавите членки, от системата на ЕС за уведомяване за достъп до лекарствени продукти могат да бъдат публикувани за целите на докладването относно достъпа по член 86а. [Изм. 175]

Член 59Пускане на пазара на продукти с педиатрични показанияКогато лекарствените продукти са разрешени с педиатрично показание след завършване на одобрен план за педиатрично изследване и тези лекарствени продукти вече са пуснати на пазара с други терапевтични показания, в срок от две години от датата, на която е разрешено педиатричното показание, притежателят на разрешението за търговия пуска лекарствения продукт на пазара на всички държави членки, в които той вече е пуснат на пазара, като взема предвид педиатричното му показание.Тези крайни срокове се посочват в регистър, който се координира от Агенцията и е публично достъпен.

Член 60Преустановяване на пускането на пазара на педиатрични лекарствени продуктиАко даден лекарствен продукт е разрешен за педиатрично показание и притежателят на разрешението за търговия се е възползвал от предимства и стимули съгласно член 86 от настоящата директива или съгласно член 93 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], чиито срокове на защита са изтекли, и ако притежателят на разрешението за търговия възнамерява да преустанови пускането на лекарствения продукт на пазара, той прехвърля на трета страна разрешението за търговия или разрешава на трета страна, която е заявила намерението си да продължи да предлага въпросния лекарствен продукт на пазара, да използва фармацевтичната, неклиничната и клиничната документация, съдържаща се в досието на лекарствения продукт въз основа на член 14.Притежателят на разрешението за търговия уведомява компетентните органи за намерението си да преустанови пускането на лекарствения продукт на пазара поне дванадесет месеца преди преустановяването. Компетентните органи оповестяват това публично.

Член 61Отговорност на притежателя на разрешението за търговияРазрешението за търговия не засяга гражданската и наказателната отговорност на неговия притежател.

Глава VIИнформация за продукта и етикет

Член 62Кратка характеристика на продукта1.Кратката характеристика на продукта съдържа данните, изброени в приложение V.2.За разрешения за търговия съгласно членове 9 и 11 и за последващи промени в такива разрешения за търговия, ако едно или повече от терапевтичните показания, дозировките, лекарствените форми, начините на приложение или пътищата на въвеждане, или всяка друга употреба на лекарствения продукт все още са обхванати от патентно право или от сертификат за допълнителна закрила към момента на пускане на пазара на генеричния или биоподобния лекарствен продукт, заявителят на разрешение за генеричен или биоподобен лекарствен продукт може да поиска тази информация да не се включва в неговото разрешение за търговия.3.В кратката характеристика на всички лекарствени продукти се включва стандартен текст, с който медицинските специалисти изрично се приканват да докладват всяка подозирана нежелана лекарствена реакция в съответствие с националната система за докладване, посочена в член 106, параграф 1. Дава се възможност за различни начини на докладване, включително по електронен път, в съответствие с член 106, параграф 1, втора алинея.

Член 63Общи принципи относно листовката1.Листовката е задължителна за лекарствените продукти.2.Листовката се съставя и оформя така, че да е ясна и разбираема и да дава възможност на потребителите да предприемат подходящи действия, когато е необходимо с помощта на медицински специалисти.3.Държавите членки могат да решат, че за отделни лекарствени продукти, категории лекарствени продукти или за всички лекарствени продукти листовката да бъде на разположениесе предоставя както на хартиен носител или в, така и по електронен формат, или и дветепът или само по електронен път. Във втория случай решението се взема само след консултация с пациентите, лицата, полагащи грижи, и други съответни заинтересовани страни. При липса на такива специфични правила в дадена държава членка в опаковката на лекарствения продукт се поставя листовка на лекарствения продукт на хартиен носител, която се предоставя и в електронен формат. Ако листовката е на разположение само в електронен формат, следва да бъде гарантирано правото на пациента да получи при поискване безплатно печатно копие на листовката и да се осигури информацията в цифров формат да е лесно достъпна за всички пациенти, както и да е написана и оформена по ясен и разбираем начин. [Изм. 176]3a. Ако дадена държава членка е решила листовката да се предоставя само в електронен формат, пациентите трябва да бъдат уведомени за правото си да получат печатно копие. [Изм. 177]3б. В случай че дадена държава членка реши листовката да бъде предоставена в електронен формат, в допълнение към този електронен формат може на доброволен принцип да се предоставя хартиена листовка от страна на притежателя на разрешението за търговия. [Изм. 178]4.Чрез дерогация от параграфи 1 и 2 листовка не се изисква, когато информацията, изисквана съгласно членове 64 и 73, се предоставя направо върху външната опаковка или върху първичната опаковка.4a. Чрез дерогация от параграф 3, когато лекарственият продукт е предназначен да бъде отпускан и прилаган от квалифициран здравен специалист, а не да бъде прилаган самостоятелно от пациента, листовката може да бъде предоставена само в електронен формат. [Изм. 179]5. На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да измени параграф 3, като въведе задължителна електронна версия на листовката. В делегирания акт се установява и правото на пациента да получи при поискване безплатно печатно копие на листовката. Делегирането на правомощия се прилага от [СП, моля, въведете датата = пет години, считано от 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива]. [Изм. 180]6.Най-късно до ... [12 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията приема актове за изпълнение в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2, за установяване на общи стандарти за електронната версия на листовката, кратката характеристика на продукта и етикета, като взема предвид наличните технологии. [Изм. 181]6a. Агенцията предоставя достъп до система за включване на електронната продуктова информация след консултация с държавите членки и съответните заинтересовани страни. Достъпът до системата се предоставя най-късно до [24 месеца от датата на влизането в сила на настоящата директива]. [Изм. 182]7.КогатоПри достъп до листовката се предоставя в електронен формат, се гарантира индивидуалното право на неприкосновеност на личния живот. Технологията, чрез която се осигурява достъп до информацията, гарантира защитата на личните данни в съответствие с Регламент (EС) 2016/679 и Директива 2002/58/EО и не допуска установяване на самоличността, профилиране или проследяване на лицата и не се използва за търговски цели, включително за рекламни или маркетингови дейности. [Изм. 183]

Член 64Съдържание на листовката1.Листовката се изготвя в съответствие с кратката характеристика на продукта, посочена в член 62, параграф 1, и включва данните, изброени в приложение VI.2.За всички лекарствени продукти се включва стандартен текст, с който пациентите изрично се приканват да докладват всяка подозирана нежелана лекарствена реакция на своя лекар, фармацевт, медицински специалист или пряко в националната система за докладване, посочена в член 106, параграф 1, като се уточняват различните налични начини на докладване (електронно докладване, пощенски адрес или друго) в съответствие с член 106, параграф 1, втора алинея.3.Листовката отразява резултатите от консултациитеСлед консултация с целеви групи пациенти и други заинтересовани страни Комисията приема насоки, за да се гарантира, че листовката е четлива, ясна и лесна за ползване. [Изм. 184]

Член 65Съдържание на данните върху етикета1.Върху външната опаковка на лекарствените продукти или, когато няма външна опаковка, върху първичната опаковка, с изключение на опаковката, посочена в член 66, параграфи 2 и 3, се посочват данните върху етикета, изброени в приложение IV.2.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215 за следното:а)за изменение на списъка с данните върху етикета, установен в приложение IV с цел да се отчете научният прогрес или да се вземат предвид потребностите на пациента;б)за допълнение на приложение IV, с което се установява съкратен списък на задължителните данни върху етикета, които се посочват върху външната опаковка на многоезични опаковки.

Член 66Етикетиране на блистери или малки първични опаковки1.Данните, определени в приложение IV, се посочват върху първични опаковки, различни от посочените в параграфи 2 и 3, и по искане на националните компетентни органи позволяват еднократно отпускане на лекарствени продукти, по-специално в случай на недостиг или сериозен проблем с общественото здраве. [Изм. 185]2.Върху първичните опаковки, които са под формата на блистер и са поставени във външна опаковка, която отговаря на изискванията, установени в членове 65 и 73, се посочват най-малко следните данни:а)наименованието на лекарствения продукт;б)наименованието на притежателя на разрешението за търговия, който пуска продукта на пазара;в)датата на изтичане на срока на годност;г)партидният номер.2a. Всяка единична доза от блистера включва следните данни:а) наименованието на лекарствения продукт, последвано от концентрацията и фармацевтичната форма;б) матричен код, в който е закодирана следната информация: i) глобалният номер на търговска единица (GTIN);ii) датата на изтичане на срока на годност;iii) партидният номер. [Изм. 186]3.Върху малките първични опаковъчни единици, при които не е възможно да се поместят данните, определени в членове 65 и 73, се посочват най-малко следните данни:а)наименованието на лекарствения продукт и ако е необходимо, пътят на въвеждане;б)начинът на приложение;в)датата на изтичане на срока на годност;г)партидният номер;д)съдържанието като маса, обем или единици.

Член 67Показатели за безопасност1.Върху лекарствените продукти, отпускани по лекарско предписание, се нанасят показателите за безопасност, посочени в приложение IV, освен ако продуктите не са включени в списък в съответствие с процедурата, посочена в параграф 2, втора алинея, буква б).Върху лекарствените продукти, отпускани без лекарско предписание, не се изисква да бъдат нанасяни показателите за безопасност, посочени в приложение IV, освен ако продуктите не са включени по изключение в списък в съответствие с процедурата, посочена в параграф 2, втора алинея, буква б), или когато притежателят на разрешението за търговия не реши да направи това доброволно. [Изм. 187]2.Комисията приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни приложение IV, като установи подробни правила относно показателите за безопасност.В делегираните актове се посочват:а)характеристиките и техническите спецификации на уникалния идентификатор на показателите за безопасност, посочени в приложение IV, който дава възможност да се провери автентичността на лекарствените продукти и да се идентифицират отделните опаковки;б)списъците, съдържащи лекарствените продукти или категории продукти, върху които, в случай на лекарствени продукти, отпускани по лекарско предписание, не се се нанасят показателите за безопасност, а в случай на лекарствени продукти, отпускани без лекарско предписание, се нанасят показателите за безопасност, посочени в приложение IV;в)процедурите за уведомяване на Комисията съгласно параграф 4 и бърза система за оценка и вземане на решение във връзка с тези уведомления за целите на прилагането на буква б);г)редът и условията за проверка на показателите за безопасност, посочени в приложение IV, от страна на производителите, търговците на едро, фармацевтите и лицата, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти на населението, и от страна на компетентните органи;д)разпоредби относно създаването, управлението и достъпността на системата от хранилища, в които се съдържа информация относно показателите за безопасност, която дава възможност да се провери автентичността и да се идентифицират лекарствените продукти, както е предвидено в приложение IV.Списъците, посочени във втора алинея, буква б), се съставят, като се взема предвид рискът от фалшифициране, свързан със съответните лекарствени продукти или категории лекарствени продукти. За тази цел се прилагат най-малко следните критерии:а)цената и обемът на продажбите на лекарствения продукт;б)броят и честотата на предишни случаи на фалшифицирани лекарствени продукти, регистрирани в рамките на Съюза и в трети държави, и промяна в броя и честотата на такива случаи до момента;в)специфичните характеристики на съответните лекарствени продукти;г)тежестта на заболяванията, за чието лечение са предвидени;д)други потенциални рискове за общественото здраве.Редът и условията, посочени във втора алинея, буква б), дават възможност да се провери автентичността на всяка доставена опаковка от лекарствените продукти, върху която са нанесени показателите за безопасност, посочени в приложение IV, и в тях се определя обхватът на проверката. При установяването на тези условия и ред се вземат предвид специфичните характеристики на веригите на доставките в държавите членки и необходимостта да се гарантира пропорционално въздействие на мерките за проверка върху определени участници във веригите на доставките.За целите на втора алинея, буква д) разходите за системата от хранилища се поемат от притежателите на разрешения за производство на лекарствени продукти, върху които са нанесени показатели за безопасност.3.При приемането на делегираните актове, посочени в параграф 2, Комисията надлежно взема предвид най-малко на следното:а)защитата на личните данни, предвидена в правото на Съюза;б)законните интереси да се защити информация от поверително търговско естество;в)собствеността и поверителността на данните, получени чрез използването на показателите за безопасност; иг)разходната ефективност на мерките.4.Компетентните органи на държавите членки уведомяват Комисията за лекарствените продукти, отпускани без лекарско предписание, които според тях са изложени на риск от фалшифициране, и могат да информират Комисията за лекарствени продукти, за които считат, че не са изложени на риск от фалшифициране, в съответствие с критериите, посочени в параграф 2, втора алинея, буква б).5.За целите на възстановяването на разходите или фармакологичната бдителност държавите членки могат да разширят обхвата на прилагане на уникалния идентификатор, посочен в приложение IV, и до всеки лекарствен продукт, който се отпуска по лекарско предписание или който подлежи на възстановяване на разходите.6.За целите на възстановяването на разходите, фармакологичната бдителност, фармакоепидемиологията или удължаването на срока на защита на данните при пускането на пазара държавите членки могат да използват информацията, съдържаща се в системата от хранилища, посочена в параграф 2, втора алинея, буква д).7.За целите на осигуряването на безопасността на пациентите държавите членки могат да разширят обхвата на прилагане на средството срещу подправяне, посочено в приложение IV, и до всеки друг лекарствен продукт.7a. За целите на безопасността на пациентите държавите членки могат да решат лекарствените продукти, които се внасят или разпространяват паралелно, да бъдат преопаковани в нова външна опаковка. [Изм. 188]

Член 68Етикетиране и листовка с инструкции за радионуклидите и радиофармацевтиците1.В допълнение към правилата, установени в настоящата глава, външната картонена опаковка и съдът на лекарствените продукти, съдържащи радионуклиди, се етикетират в съответствие с разпоредбите относно безопасното транспортиране на радиоактивни материали, установени от Международната агенция за атомна енергия. Освен това етикетирането е съобразено с разпоредбите, посочени в параграфи 2 и 3.2.Етикетът върху защитната опаковка съдържа данните, посочени в член 65. Освен това върху етикета на защитната опаковка се разясняват подробно кодовете, използвани върху флакона, и се посочват, когато е необходимо, количеството радиоактивност за доза или за флакон към посочено време и дата, както и броят на капсулите, или за течностите — количеството милилитри в съда.3.Върху етикета на флакон се посочва следната информация:а)наименованието или кодът на лекарствения продукт, включително названието или химичния символ на радионуклида;б)идентификацията на партидата и датата на изтичане на срока на годност;в)международният символ за радиоактивност;г)наименованието и адресът на производителя;д)количеството радиоактивност, както е определено в параграф 2.4.Компетентният орган гарантира, че в опаковката на радиофармацевтиците, радионуклидните генератори, радионуклидните китове или радионуклидните прекурсори се поставя листовка с подробни инструкции. Текстът на тази листовка се изготвя в съответствие с член 64, параграф 1. Освен това листовката съдържа всички предпазни мерки, които трябва да се вземат от ползвателя и от пациента по време на приготвянето и прилагането на лекарствения продукт, както и специални предпазни мерки относно изхвърлянето на опаковката и неизползваното ѝ съдържание.

Член 69Специални изисквания за информация за антимикробните средства1.Притежателят на разрешението за търговия осигурява наличието на образователни материали, чрез които може да се осигури информация за употребата на антимикробното средство, за медицинските специалисти, включително чрез медицински търговски представители, както е посочено в член 175, параграф 1, буква в), относно подходящото използване на инструменти за диагностика, изпитвания или други диагностични подходи, свързани с патогените, резистентни към антимикробни средства. Всеки информационен материал е съвместим с кратката характеристика на продукта. [Изм. 189]2.Притежателят на разрешението за търговия включва в опаковката на антимикробните средства документ, който съдържа специфична информация за съответния лекарствен продукт и се предоставя на пациента в допълнение към листовката на продукта („фиш за по-добра осведоменост“), с информация относно антимикробната резистентност и подходящата употреба и изхвърляне на антимикробното средство.Държавите членки могат да решатгарантират, че фишът за по-добра осведоменост да се предоставя на разположение на хартиен носител или едновременно на хартиен носител и в електронен формат, или и двете. При липса на такива специфични правила в дадена държава членка в опаковката на антимикробно средство се поставя фиш за по-добра осведоменост на хартиен носител. [Изм. 190]3.Текстът на фиша за по-добра осведоменост е в съответствие с приложение VI.Държавите членки въвеждат подходящи системи за обезвреждане за антимикробните средства в общността и информират обществеността относно правилните методи за обезвреждане на антимикробни средства. [Изм. 191]3а. Комисията може да приема актове за изпълнение за определяне на допълнителни стандарти за информационната карта след консултация с Агенцията. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2. [Изм. 192]

Член 70ЧетливостЛистовката и данните върху етикета, посочени в настоящата глава, са четливи, ясно разбираеми и незаличими.

Член 71Достъпност за хора с уврежданияНаименованието на лекарствения продукт се изписва на опаковката и с брайлова азбука. Притежателят на разрешението за търговия гарантира, че при поискване от пациентски организации листовката, посочена в член 63, се предоставя на разположение във формати, подходящи за лица с увреждания, включително незрящи и слабовиждащи лица.

Член 72Изисквания на държавите членки по отношение на етикета1.Независимо от разпоредбите на член 77 държавите членки могат да изискват употребата на определени форми на етикетиране на лекарствените продукти, които дават възможност да се установи:а)цената на лекарствения продукт;б)условията за възстановяване на разходите от организациите за социална сигурност;в)правният режим за доставянето му на пациента в съответствие с глава IV;г)автентичността и идентификацията в съответствие с член 67, параграф 5.2.За лекарствени продукти, за които е издадено централизирано разрешение за търговия, както е посочено в член 5, при прилагането на настоящия член държавите членки спазват подробните насоки, посочени в член 77.

Член 73Символи и пиктограмиВъншната опаковка, първичната опаковка и листовката могат да включват символи или пиктограми, предназначени да се изясни определена информация, посочена в член 64, параграф 1 и в член 65, членове 65 и 69, както и друга информация, съвместима с кратката характеристика на продукта, която е полезна за пациента, като се изключват всякакви елементи от рекламно естество. [Изм. 193]

Член 74Изисквания по отношение на езиците1.Данните върху етикета, изброени в членове 64 и 65, се изписват на официален език или на официалните езици на държавата членка, в която лекарственият продукт се пуска на пазара, както са определени от нея за целите на настоящата директива.2.Параграф 1 не възпрепятства изписването на тези данни на няколко езика, при условие че на всички използвани езици се изписват едни и същи данни.3.Листовката трябва да бъде ясна и четлива, на официален език или на официалните езици на държавата членка, в която лекарственият продукт се пуска на пазара, както са определени от нея за целите на настоящата директива.4.Компетентните органи на държавата членка могат също така да предоставят пълно или частично освобождаване от задължението етикетът и листовката да бъдат на официален език или на официалните езици на държавата членка, в която лекарственият продукт се пуска на пазара, както са определени от нея за целите на настоящата директива. Когато компетентен орган предостави цялостно или частично освобождаване от езиковите изисквания, които се прилагат за етикета или листовка, се гарантира правото на пациентите да получат при поискване безплатно печатно копие на официалния език или на официалните езици на държавата членка. [Изм. 194]При многоезични опаковки държавите членки могат да разрешат върху етикета и в листовката да се ползва официален език на Съюза, който е общоразбираем в държавите членки, на чийто пазар се предлага многоезичната опаковка.

Член 75Освобождаване, предоставяно от държавите членки, от изискванията по отношение на етикета и листовкатаПри спазване на мерките, които считат за необходими за опазване на общественото здраве, компетентните органи на държавите членки могат да предоставят освобождаване от задължението да се посочват върху етикета и в листовката данните, изисквани по членове 64 и 65, в следните случаи:а)когато лекарственият продукт не е предназначен да бъде доставян пряко на пациента;б)когато има проблеми по отношение на наличността на лекарствения продукт;в)когато пространството е ограничено поради размера на опаковката или на листовката или в случай на многоезични опаковки или листовки;г)в контекста на извънредна ситуация в областта на общественото здраве;д)за улесняване на достъпа до лекарствени продукти в държавите членки.

Член 76Одобряване на информацията върху етикета и в листовката1.Когато се иска разрешение за търговия, на органите, компетентни да разрешават търговията, се представят един или повече макета на външната опаковка и на първичната опаковка на лекарствения продукт, заедно с проекта на листовката. На компетентния орган се представят също така резултатите от оценяването, извършвано в сътрудничество с целевите групи пациенти.2.Компетентният орган отказва разрешение за търговия, ако етикетът или листовката не отговарят на разпоредбите на настоящата глава или ако не съответстват на данните, изброени в кратката характеристика на продукта.3.Всички предлагани промени в етикета или листовката, обхванати в настоящата глава, които не са свързани с кратката характеристика на продукта, се представят на компетентните органи. Ако компетентните органи не възразят срещу предложената промяна в срок от 90 дни от внасяне на искането, заявителят може да въведе промяната.4.Фактът, че компетентният орган не отказва разрешение за търговия съгласно параграф 2 или промяна в етикета или листовката съгласно параграф 3, не променя общата правна отговорност на производителя и на притежателя на разрешението за търговия.

Член 77Насоки относно данните върху етикетаСлед консултация с държавите членки и засегнатите страни Комисията изготвя и публикува подробни насоки, които се отнасят по-специално до следното:а)формулировката на определени специални предупреждения за определени категории лекарствени продукти;аa) формулировката относно разумното използване и безопасното обезвреждане на антимикробните средства; [Изм. 195]б)необходимостта от специфична информация за лекарствени продукти, отпускани без лекарско предписание;в)четливостта на данните върху етикета и в листовката;г)методите за идентификация и установяване на автентичността на лекарствените продукти;д)списъка на помощните вещества, които трябва да бъдат посочени върху етикета на лекарствените продукти, и начина, по който тези помощни вещества трябва да бъдат обозначени;е)хармонизирани разпоредби за прилагане на член 72.

Член 78Пускане на пазара на етикетирани лекарствени продуктиДържавите членки не могат да забраняват или да възпрепятстват пускането на пазара на лекарствени продукти на тяхна територия на основания, свързани с етикета или листовката, когато те отговарят на изискванията на настоящата глава.

Член 79Неспазване на изискванията по отношение на етикета и листовкатаКогато разпоредбите на настоящата глава не се спазват и известието, връчено на съответния притежател на разрешението за употреба, остане без последствия, компетентните органи на държавите членки могат да спрат действието на разрешението за търговия, докато етикетът и листовката на въпросния лекарствен продукт не бъдат приведени в съответствие с изискванията на настоящата глава.

Глава VIIРегулаторна защита, неудовлетворени медицински потребности и предимства за педиатричните лекарствени продукти

Член 80Регулаторни данни и пазарна защита1.Данните, посочени в приложение I, първоначално подадени с цел получаване на разрешение за търговия, не се посочват от друг заявител за последващо разрешение за търговия до изтичане на срока, определен в съответствие с член 81 („срок на регулаторна защита на данните“).2.Лекарствен продукт, засегнат от последващо разрешение за търговия по параграф 1, не се пуска на пазара в продължение на две години след изтичането на съответните срокове на регулаторна защита на данните, посочени в член 81.2a. Посоченият в параграф 2 от настоящия член срок се удължава с допълнителен период от една година, когато по време на срока на защита на данните, посочен в член 81, притежателят на разрешението за търговия получи разрешение за допълнително терапевтично показание, при условие, че е представил доказателства и подкрепящи данни за значителна клинична полза в сравнение със съществуващите терапии. Това удължаване може да се предоставя само еднократно. [Изм. 196]3.Чрез дерогация от параграф 1 съответният притежател на разрешението за търговия може да предостави на заявителя на друго разрешение за търговия писмо за достъп до неговите данни, представени съгласно приложение I, както е посочено в член 14.4.Чрез дерогация от параграфи 1 и 2, когато съответенотносим орган на държава членка в Съюза е предоставил принудителен лиценз на дадена страна с цел преодоляване на извънредна ситуация в областта на общественото здравесъгласно условията, определени в правото на Съюза и в съответствие с международните споразумения, защитата на данните и пазарната защита се спираспират по отношение на тази страна, доколкото това се изисква от принудителния лиценз и за неговия срок на действие в държавата членка/държавите членки, където е бил предоставен принудителният лиценз. [Изм. 197]4a. Притежателят на разрешението за търговия за лекарствения продукт, за който е издаден принудителен лиценз, се уведомява незабавно за решението. [Изм. 198]5.Срокът на защита на данните, определен в параграф 1, се прилага и в държавите членки, в които лекарственият продукт не е разрешен или вече не е разрешен.

Член 81Срокове на регулаторна защита на данните1.Срокът на регулаторна защита на данните е шестседем години и шест месеца от датата, на която е издадено разрешението за търговия за този лекарствен продукт в съответствие с член 6, параграф 2. За разрешения за търговия, които спадат към едно и също общо разрешение за търговия, срокът за защита на данните започва да тече от датата, на която първоначалното разрешение за търговия е издадено в Съюза. [Изм. 199]2.След научна оценка от съответния компетентен орган срокът на защита на данните, посочен в параграф 1, се удължава:а) с 24 месеца, ако притежателят на разрешението за търговия докаже, че условията, посочени в член 82, параграф 1, са изпълнени в рамките на две години от датата на издаване на разрешението за търговия или в рамките на три години от тази дата за следните субекти:i) МСП по смисъла на Препоръка 2003/361/ЕО на Комисията,ii) субекти, които не извършват икономическа дейност („субекти с нестопанска цел“), иiii) предприятия, които към момента на издаване на разрешение за търговия са получили не повече от пет централизирани разрешения за търговия за съответното предприятие или — в случай на предприятие, принадлежащо към група — за групата, от която то е част, от създаването на предприятието или на групата, в зависимост от това кое от двете се е състояло по-рано; [Изм. 200]б)с шестдванадесет месеца, ако заявителят за разрешение за търговия докаже към момента на първоначалното заявление за разрешение за търговия, че лекарственият продукт е предназначен за задоволяване на неудовлетворена медицинска потребност, както е посочено в член 83; [Изм. 201]в)с шест месеца за лекарствени продукти, съдържащи ново активно вещество, когато в клиничните изпитвания в подкрепа на първоначалното заявление за разрешение за търговия се използва подходящ и основан на факти продукт за сравнение в съответствие с научните консултации, предоставени от Агенцията;вa) с шест месеца, когато притежателят на разрешение за търговия докаже, че значителен дял от научноизследователската и развойната дейност, включително предклинична и клинична, свързана с лекарствения продукт, е извършена в рамките на Съюза и поне частично в сътрудничество с публични субекти, включително университетски болнични институти, центрове за високи постижения или биоклъстери, разположени в Съюза. [Изм. 202]г) с 12 месеца, когато по време на срока на защита на данните притежателят на разрешението за търговия получи разрешение за допълнително терапевтично показание, по отношение на което е представил доказателства и подкрепящи данни за значителна клинична полза в сравнение със съществуващите терапии. [Изм. 203]В случай на разрешение за търговия при определени условия, предоставено в съответствие с член 19 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], удължаването, посочено в първа алинея, буква б), се прилага само ако в рамките на четири години от издаването на разрешението за търговия при определени условия лекарственият продукт е получил разрешение за търговия в съответствие с член 19, параграф 7 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].Удължаването, посочено в първа алинея, буква г), може да бъде предоставено само веднъж. [Изм. 204]Най-късно до ... [12 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията приема делегирани актове в съответствие с член 215 за допълване на настоящата директива чрез определяне на процедурните аспекти и критерии във връзка с първа алинея, точка ва) от настоящия параграф. [Изм. 205]3.Агенцията определя научните насоки, посочени в параграф 2, буква в), по отношение на критериите за предлагане на продукт за сравнение при клинично изпитване, като взема предвид резултатите от консултациите с Комисията и с органите или структурите, участващи в механизма за консултации, посочен в член 162 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].3a. Регулаторната защита, посочена в параграфи 1 и 2, не надвишава осем години и шест месеца. [Изм. 206]

Член 82Удължаване на срока на защита на данните за лекарствени продукти, доставяни в държавите членки 1. Удължаването на срока на защита на данните, посочено в член 81, параграф 2, първа алинея, буква а), се предоставя по отношение на лекарствени продукти само ако те се пускат и доставят непрекъснато във веригата на доставките в достатъчно количество и във формите на представяне, необходими за покриване на потребностите на пациентите в държавите членки, в които е валидно разрешението за търговия.Удължаването, посочено в първа алинея, се прилага за лекарствени продукти, за които е издадено централизирано разрешение за търговия, както е посочено в член 5, или за които е издадено национално разрешение за търговия по децентрализираната процедура, както е посочено в глава III, раздел 3.2. За да получи удължаването, посочено в член 81, параграф 2, първа алинея, буква а), притежателят на разрешението за търговия подава заявление за промяна на съответното разрешение за търговия.Заявлението за промяна се подава между 34 и 36 месеца след датата, на която е издадено първоначалното разрешение за търговия, или за субектите, посочени в член 81, параграф 2, първа алинея, буква а), между 46 и 48 месеца след тази дата.Заявлението за промяна съдържа документация от държавите членки, в които е валидно разрешението за търговия. С тази документация държавите членки:а) потвърждават, че условията, посочени в параграф 1, са изпълнени на тяхната територия; илиб) отменят условията, посочени в параграф 1, на своята територия за целите на удължаването.Положителните решения, приети в съответствие с членове 2 и 6 от Директива 89/105/ЕИОДиректива 89/105/ЕИО на Съвета от 21 декември 1988 г. относно прозрачността на мерките, регулиращи цените на лекарствени продукти за употреба от човека, и включването им в обхвата на националните системи за здравно осигуряване (ОВ L 40, 11.2.1989 г., стр. 8). на Съвета, се считат за равностойни на потвърждението, посочено в трета алинея, буква а).3. За да получи документацията, посочена в параграф 2, трета алинея, притежателят на разрешението за търговия отправя искане до съответната държава членка. В срок от 60 дни от искането на притежателя на разрешението за търговия държавата членка издава потвърждение за съответствие или мотивирано становище за несъответствие, или като алтернатива предоставя декларация за липса на възражения за удължаване на срока на регулаторна защита на данните съгласно настоящия член.4. Ако държавата членка не отговори на заявлението на притежателя на разрешението за търговия в рамките на срока, посочен в параграф 3, се счита, че е предоставена декларация за липса на възражения.За лекарствени продукти, за които е издадено централизирано разрешение за търговия, Комисията променя разрешението за търговия съгласно член 47 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], за да удължи срока на защита на данните. За лекарствени продукти, за които е издадено разрешение за търговия по децентрализираната процедура, компетентните органи на държавите членки променят разрешението за търговия съгласно член 92, за да удължат срока на защита на данните.5. Представителите на държавите членки могат да поискат от Комисията да обсъди въпроси, свързани с практическото прилагане на настоящия член, в рамките на комитета, създаден с Решение 75/320/ЕИОРешение на Съвета от 20 май 1975 г. за създаване на Фармацевтичен комитет (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 23). на Съвета („Фармацевтичния комитет“). Комисията може да покани органите, отговарящи за оценката на здравните технологии, посочени в Регламент (ЕС) 2021/2282, или националните органи, отговарящи за ценообразуването и възстановяването на разходите, ако е необходимо, да участват в разискванията на Фармацевтичния комитет.6. Въз основа на опита на държавите членки и на съответните заинтересовани страни Комисията може да приеме мерки за изпълнение във връзка с процедурните аспекти, очертани в настоящия член, и отнасящи се до условията, посочени в параграф 1. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата, посочена в член 214, параграф 2. [Изм. 207]

Член 83Лекарствени продукти, предназначени за задоволяване на неудовлетворена медицинска потребност1.Счита се, че даден лекарствен продукт е предназначен за задоволяване на неудовлетворена медицинска потребност, ако поне едно от терапевтичните му показания е свързано с животозастрашаващо или тежко инвалидизиращо заболяване и ако са изпълнени следните условия:а)в Съюза няма разрешен лекарствен продукт за такова заболяване или заболеваемостта или смъртността остават високи, въпреки че в Съюза са налице разрешени лекарствени продукти за това заболяване;б)употребата на лекарствения продукт води до значимо намаляване на заболеваемостта или смъртността от това заболяване при съответната група пациенти.2.Обозначените лекарствени продукти сираци, посочени в член 67 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], се считат за предназначени за задоволяване на неудовлетворена медицинска потребност.3.Когато Агенцията приема научни насоки за прилагането на настоящия член, тя се консултира с Комисията и с органите или структурите и заинтересованите страни, посочени съответно в член 162, параграфи 1 и 2 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. [Изм. 208]

Член 84Защита на данните за лекарствени продукти с ново терапевтично показание1.Срок на регулаторна защита на данните от четири години се предоставя за лекарствен продукт по отношение на ново терапевтично показание, което преди това не е било разрешено в Съюза, при условие че:а)са проведени достатъчно неклинични или клинични изследвания във връзка с терапевтичното показание, които показват, че то носи значителна клинична полза, иб)лекарственият продукт е разрешен в съответствие с членове 9—12 и преди това не се е ползвал със защита на данните или са изминали 25 години от издаването на първоначалното разрешение за търговия за този лекарствен продукт.2.Срокът на защита на данните, посочен в параграф 1, може да бъде предоставен само веднъж за даден лекарствен продукт.3.По време на срока на защита на данните, посочен в параграф 1, в разрешението за търговия се посочва, че лекарственият продукт е съществуващ лекарствен продукт, разрешен в Съюза, за който е разрешено допълнително терапевтично показание.

Член 85Изключения от закрилата на правата върху интелектуалната собственостПатентните права или сертификатите за допълнителна закрила съгласно [Регламент (ЕО) № 469/2009 — СП, моля, заменете позоваването с новия инструмент, когато бъде приет] не се считат за нарушени, когато референтен лекарствен продукт се използва за целите нанеобходимите изследвания, изпитвания и други дейности се извършват с цел: [Изм. 209]а)изследвания, изпитвания и други дейности, извършвани за генериране на данни за дадено заявление, във връзка със: [Изм. 210]i)получаване на разрешение за търговия с генерични, биоподобни, хибридни или биохибридни лекарствени продукти и за последващии по-нататъшни промени в него,; [Изм. 211]ii)провеждане на оценка на здравните технологии съгласно определението в Регламент (ЕС) 2021/2282,; [Изм. 212]iii)получаване на одобрение за ценообразуване и възстановяване на разходите; както и [Изм. 213]iiia) последващите практически изисквания, свързани с тези дейности. [Изм. 214]Дейностите, извършвани единствено за целите, посочени в буква а)първия параграф, могат да обхващат по целесъобразност подаването на заявление за разрешение за търговия и предлагането, производството, продажбата, доставката, съхранението, вноса, употребата и закупуването на патентовани лекарствени продукти или процеси, включително от доставчици трети страни и доставчици на услуги. [Изм. 215]Това изключение не обхваща пускането на пазара на лекарствени продукти, получени в резултат на такива дейности.

Член 85aНенамесване на правата върху интелектуалната собственост1. Държавите членки разглеждат процедурите и решенията, посочени в член 85, като регулаторни или административни процедури, които като такива са независими от прилагането на правата върху интелектуалната собственост.2. Защитата на правата върху интелектуалната собственост не съставлява валидно основание за отказ, спиране на действието, забавяне, оттегляне или отмяна на решенията, посочени в член 85.3. Параграфи 1 и 2 се прилагат, без да се засяга законодателството на Съюза и на държавите членки, свързано със защитата на интелектуалната собственост. [Изм. 216]

Член 86Предимства за педиатричните лекарствени продукти1.Когато заявление за разрешение за търговия включва резултатите от всички изследвания, проведени в съответствие с одобрен план за педиатрично изследване, притежателят на патента или на сертификата за допълнителна закрила има право на шестмесечно удължаване на срока, посочен в член 13, параграфи 1 и 2 от [Регламент (ЕО) № 469/2009 — СП, моля, заменете позоваването с новия инструмент, когато бъде приет].Първата алинея се прилага също така, когато завършването на одобрения план за педиатрично изследване не доведе до издаване на разрешение за педиатрично показание, но резултатите от проведените изследвания са отразени в кратката характеристика на продукта и ако е целесъобразно, в листовката на съответния лекарствен продукт.2.За целите на прилагането на параграф 1 в разрешението за търговия се включва становището, посочено в член 49, параграф 2 от настоящата директива или в член 90, параграф 2 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].3.Когато се използват процедурите, установени в глава III, раздели 3 и 4, шестмесечното удължаване на срока, посочен в параграф 1, се предоставя само ако продуктът е разрешен във всички държави членки.4.В случай на заявление за нови терапевтични показания, включително педиатрични показания, нови лекарствени форми, нови концентрации и нови пътища на въвеждане на разрешени лекарствени продукти, които са защитени със сертификат за допълнителна закрила съгласно [Регламент (ЕО) № 469/2009 — СП, моля, заменете позоваването с новия инструмент, когато бъде приет] или с патент, отговарящ на условията за издаване на сертификат за допълнителна закрила, въз основа на който се разрешава ново педиатрично показание, параграфи 1, 2 и 3 не се прилагат, ако заявителят поиска и получи едногодишно удължаване на срока на пазарна защита за съответния лекарствен продукт на основание, че това ново педиатрично показание носи значителна клинична полза в сравнение със съществуващите терапии, в съответствие с член 81, параграф 2, първа алинея, буква г).

Член 86aДокладване относно достъпа до лекарствени продуктиКомисията, в сътрудничество с държавите членки, разработва показатели за измерване на достъпа до лекарствени продукти в рамките на Съюза. Тези показатели са основани на доказателства, измерими и редовно преразглеждани, за да отразяват променящата се здравна среда в Съюза.Комисията публикува доклад за оценка на достъпа до лекарствени продукти и пречките пред подобряването на този достъп във всяка държава членка и обобщено на равнище на Съюза. Докладът е публично достъпен.Въз основа на доклада Комисията създава специален уебсайт с леснодостъпна информация относно показателите за достъп и достъпа до лекарствени продукти в Съюза, предназначени за широката общественост и относимите заинтересовани страни.Докладът се изготвя за първи път не по-късно от [датата, съответстваща на края на втората година от датата на влизане в сила на настоящата директива] и на всеки пет години след това. [Изм. 217]

Глава VIIIМерки след издаване на разрешение за търговия

Член 87Наложени проучвания след получаване на разрешение1.След издаването на разрешение за търговия компетентният орган на държавата членка може да задължи притежателя на разрешението за търговия:а)да проведе проучване за безопасност след получаване на разрешението, ако са налице опасения относно рисковете, свързани с разрешен лекарствен продукт. Ако едни и същи опасения се отнасят за повече от един лекарствен продукт, след консултации с Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, компетентният орган на държавата членка насърчава съответните притежатели на разрешения за търговия да проведат съвместно проучване за безопасност след получаване на разрешението;б)да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението, когато разбирането на заболяването или клиничната методология показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани значително. Задължението за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението се основава на делегираните актове, приети в съответствие с член 88, като същевременно се вземат предвид научните насоки, посочени в член 123;в)да проведе проучване за оценка на риска за околната среда след получаване на разрешението и да събере данни от мониторинг или информация за употребата, ако са налице опасения относно рисковете за околната среда или общественото здраве, включително антимикробната резистентност, произтичащи от разрешен лекарствен продукт или свързано с него активно вещество; когато проучването за оценка на риска за околната среда след получаване на разрешение се отнася до антимикробно средство, то включва относими и съпоставими данни за обема на продажбите и употребата по видове антимикробни лекарствени продукти; Агенцията си сътрудничи с държавите членки и с други агенции на Съюза, за да анализира данните, и публикува годишен доклад. Агенцията взема предвид тези данни, когато приема всякакви свързани насоки и препоръки. [Изм. 218]Ако едни и същи опасения се отнасят за повече от един лекарствен продукт, след консултации с Агенцията, компетентният орган на държавата членка насърчава съответните притежатели на разрешения за търговия да проведат съвместно проучване за оценка на риска за околната среда след получаване на разрешението.Налагането на такова задължение се обосновава надлежно и се съобщава в писмена форма, като се посочват целите и времевата рамка за представянето и провеждането на проучването. Информацията за задължителните проучвания след издаване на разрешението се отбелязва в европейския доклад за обществена оценка на продукта и в базата данни на компетентния орган. [Изм. 219]2.Компетентният орган на държавата членка предоставя на притежателя на разрешение за търговия възможност да представи писмени коментари в отговор на налагането на задължението в рамките на срок, определен от органа, ако притежателят на разрешение за търговия поиска това в срок от 30 дни от получаване на писменото уведомление за задължението.3.Въз основа на писмените коментари, представени от притежателя на разрешение за търговия, компетентният орган на държавата членка отменя или потвърждава задължението. Когато компетентният орган на държавата членка потвърди задължението, условията на разрешението за търговия се променят, така че в тях да бъде включено и задължението, а системата за управление на риска съответно се актуализира, когато е целесъобразно.

Член 88Делегирани актове относно проучванията за ефикасност след получаване на разрешение1.За да се определят ситуациите, в които може да се изискват проучвания за ефикасност след получаване на разрешение съгласно членове 44 и 87, Комисията може да приема, посредством делегирани актове в съответствие с член 215, мерки за допълнение на разпоредбите на членове 44 и 87.2.При приемането на такива делегирани актове Комисията действа в съответствие с разпоредбите на настоящата директива.

Член 89Регистриране на условията, свързани с разрешения за търговия1.Притежателят на разрешение за търговия включва всички условия, свързани с безопасността или ефикасността, посочени в членове 44, 45 и 87, в системата за управление на риска.2.Държавите членки информират Агенцията за разрешенията за търговия, които са издали при определени условия съгласно членове 44 и 45, и за всички задължения, наложени в съответствие с член 87.

Член 90Актуализиране на разрешението за търговия във връзка с научния и технологичния напредък1.След издаването на разрешение за търговия в съответствие с глава III притежателят на разрешението за търговия взема предвид научно-техническия напредък по отношение на методите на производство и контрол, посочени в заявлението за това разрешение за търговия, и въвежда евентуално налагащите са промени, за да може лекарственият продукт да бъде произвеждан и контролиран чрез общоприетите научни методи.Тези промени подлежат на одобрение от страна на компетентния орган на съответната държава членка.2.Притежателят на разрешението за търговия предоставя на компетентния орган на държавата членка без неоправдано забавяне всяка нова информация, която може да доведе до изменение на данните или документите, посочени в членове 6, 9—13, 62, член 41, параграф 5, приложение I или приложение II.По-специално притежателят на разрешението за търговия уведомява без неоправдано забавяне компетентния орган на държавата членка за всяка забрана или ограничение, наложени на притежателя на разрешението за търговия или на субект, който е в договорни отношения с него, от компетентните органи на всяка държава, в която лекарственият продукт се предлага на пазара, както и за всяка друга нова информация, която може да окаже влияние върху оценката на ползите и рисковете от съответния лекарствен продукт. Информацията включва както положителните, така и отрицателните резултати от клинични изпитвания или други изследвания за всички терапевтични показания и групи от населението, независимо дали са част от разрешението за търговия, както и данни относно употребата на лекарствения продукт, когато тази употреба е извън условията на разрешението за търговия.3.Притежателят на разрешението за търговия гарантира, че условията на разрешението за търговия, включително кратката характеристика на продукта, етикета и листовката, текущо се актуализират в съответствие със съвременните научни познания, както и със заключенията от оценките и препоръките, които са оповестени публично посредством европейския интернет портал за лекарства, създаден в съответствие с член 104 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].4.Компетентният орган на държавата членка може по всяко време да поиска от притежателя на разрешението за търговия да представи данни, които доказват, че съотношението полза/риск остава благоприятно. Притежателят на разрешението за търговия отговаря изчерпателно и в указания срок на всяко такова искане. Притежателят на разрешението за търговия отговаря също така изчерпателно и в указания срок на всяко искане на компетентен орган относно прилагането на всички наложени преди това мерки, включително мерки за свеждане на риска до минимум.5.Компетентният орган на държавата членка може да изиска по всяко време от притежателя на разрешението за търговия да предостави копие от основната документация на системата за фармакологична бдителност. Притежателят на разрешението за търговия предоставя това копие не по-късно от седем дни след получаване на искането.6.Притежателят на разрешението за търговия отговаря също така изчерпателно и в указания срок на всяко искане на компетентен орган относно изпълнението на всички мерки, наложени преди това по отношение на рисковете за околната среда или общественото здраве, включително антимикробната резистентност.

Член 91Актуализиране на плановете за управление на риска1.Притежателят на разрешението за търговия с лекарствен продукт, посочен в членове 9 и 11, представя на компетентните органи на съответните държави членки план за управление на риска и резюме на този план, когато разрешението за търговия за референтния лекарствен продукт е оттеглено, но разрешението за търговия за лекарствения продукт, посочен в членове 9 и 11, е запазено.Планът за управление на риска и резюмето на този план се представят на компетентните органи на съответните държави членки в рамките на 60 дни след оттеглянето на разрешението за търговия за референтния лекарствен продукт посредством промяна.2.Компетентният орган на държавата членка може да наложи на притежателя на разрешение за търговия за лекарствен продукт, посочен в членове 9 и 11, задължение да представи план за управление на риска и резюме на този план, когато:а)са наложени допълнителни мерки за свеждане на риска до минимум по отношение на референтния лекарствен продукт; илиб)това е обосновано от съображения за фармакологична бдителност.3.В случая, посочен в параграф 2, буква а), планът за управление на риска се съгласува с плана за управление на риска за референтния лекарствен продукт.4.Налагането на задължението, посочено в параграф 3, се обосновава надлежно в писмена форма, съобщава се на притежателя на разрешението за търговия и включва крайния срок за представяне на плана за управление на риска и на резюмето посредством промяна в условията на разрешението за търговия.

Член 92Промяна на разрешението за търговия1.Заявление за промяна на разрешение за търговия, внесено от притежателя на разрешението за търговия, се подава по електронен път във форматите, предоставени от Агенцията, освен ако промяната не представлява актуализация от страна на притежателя на разрешението за търговия на свързана с него информация, съхранявана в база данни.2.Промените се класифицират в различни категории в зависимост от степента на риска за общественото здраве и потенциалното въздействие върху качеството, безопасността и ефикасността на съответния лекарствен продукт. Тези категории варират от промени в условията на разрешението за търговия, които имат най-голямо потенциално въздействие върху качеството, безопасността или ефикасността на лекарствения продукт, до промени, които не оказват въздействие или имат минимално въздействие върху тях.3.Процедурите за разглеждане на заявленията за промени са пропорционални на съответните рискове и въздействие. Тези процедури варират от процедури, при които прилагането е допустимо единствено след одобрение въз основа на цялостна научна оценка, до процедури, при които се допуска незабавно прилагане и последващо уведомяване на компетентния орган от притежателя на разрешението за търговия. Тези процедури може да включват и актуализации от страна на притежателя на разрешението за търговия на свързана с него информация, съхранявана в база данни. Когато Агенцията счете това за обосновано се предвиждат и ускорени процедури за оценка за промени, които са от голям интерес от гледна точка на общественото здраве. [Изм. 220]4.На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива, като определи следното:а)категориите, посочени в параграф 2, в които се класифицират промените;б)реда за разглеждане на заявления за промени в условията на разрешенията за търговия, включително процедурите за актуализиране чрез база данни;в)условията за подаване на едно заявление за повече от една промяна в условията на едно и също разрешение за търговия и за една и съща промяна в условията на няколко разрешения за търговия;г)посочването на освобождавания от процедурите за внасяне на промени, при които актуализирането на информацията в разрешението за търговия, посочено в приложение I, може да се извърши непосредствено;д)условията и процедурите за сътрудничество с компетентните органи на трети държави или с международни организации при разглеждането на заявления за промени в условията на разрешението за търговия.

Член 93Промяна на разрешението за търговия в рамките на децентрализираната процедура или на процедурата по взаимно признаване1.Заявление за промяна на разрешение за търговия, издадено в съответствие с разпоредбите на глава III, раздели 3 и 4, се подава от притежателя на разрешението за търговия до всички държави членки, в които съответният лекарствен продукт вече е разрешен. Същото се прилага и когато първоначалните разрешения за търговия са били издадени чрез отделни процедури.2.В случай на арбитраж пред Комисията процедурата, определена в членове 41 и 42, се прилага по аналогия за промените, внесени в разрешенията за търговия.

Член 94Промяна на разрешенията за търговия въз основа на педиатрични изследвания1.Въз основа на съответните педиатрични клинични изследвания, получени съгласно член 45, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на СъветаРегламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета от 12 декември 2006 г. относно лекарствените продукти за педиатрична употреба и за изменение на Регламент (ЕИО) № 1768/92, Директива 2001/20/ЕО, Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004 (ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1)., компетентните органи на държавите членки могат, след консултация с притежателя на разрешението за търговия, съответно да внесат промени в разрешението за търговия на засегнатия лекарствен продукт и да актуализират кратката характеристика и листовката на засегнатия лекарствен продукт. Компетентните органи обменят информация относно представените изследвания и ако е целесъобразно, относно техните последици за съответните разрешения за търговия. [Изм. 221]2.Дейностите по параграф 1 приключват в срок от пет години, считано от [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].3.Когато даден лекарствен продукт е разрешен съгласно разпоредбите на глава III въз основа на информацията, получена в съответствие с член 91 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], компетентните органи на държавите членки могат съответно да внесат промени в разрешението за търговия със засегнатия лекарствен продукт и да актуализират кратката характеристика на продукта и листовката.4.Държавите членки обменят информация относно представените изследвания и ако е целесъобразно, относно техните последици за съответните разрешения за търговия.5.Агенцията координира обмена на информация.

Член 95Процедура по сезиране в интерес на Съюза1.В конкретни случаи, когато се засягат интересите на Съюза, държавите членки или Комисията отнасят въпроса до Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба с цел прилагане на процедурата, установена в членове 41 и 42, преди да бъде взето решение по заявление за издаване на разрешение за търговия или за спиране на действието или за отмяна на разрешение за търговия, или за всяка друга необходима промяна в разрешението за търговия. Държавите членки и Комисията надлежно вземат предвид всички искания на заявителя или на притежателя на разрешението за търговия.Когато сезирането произтича от оценка на данни, свързани с фармакологичната бдителност на разрешен лекарствен продукт, въпросът се препраща до Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност и може да се приложи член 115, параграф 2. Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност изготвя препоръка съгласно процедурата, установена в член 41. Окончателната препоръка се препраща на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба или на координационната група, както е целесъобразно, и се прилага процедурата, установена в член 115.Когато обаче е изпълнен някой от критериите, изброени в член 114, параграф 1, се прилага процедурата, установена в членове 114, 115 и 116.Съответната държава членка или Комисията ясно определят въпроса, който се отнася до комитета за разглеждане, и уведомяват заявителя или притежателя на разрешението за търговия.Държавите членки и заявителят или притежателят на разрешение за търговия предоставят на комитета цялата налична информация, имаща отношение към разглеждания въпрос.2.Когато въпросът, който се отнася до комитета, засяга асортимент от лекарствени продукти или терапевтичен клас, Агенцията може да ограничи процедурата до определени конкретни части от разрешението.В такъв случай член 93 се прилага за тези лекарствени продукти само ако те са обект на процедурите по разрешаване, посочени в глава III, раздели 3 и 4.Когато обхватът на процедурата, започната по настоящия член, засяга асортимент от лекарствени продукти или терапевтичен клас, в нея се включват и лекарствените продукти, обхванати от централизирано разрешение за търговия, които спадат към посочената група или терапевтичен клас.3.Без да се засяга параграф 1, когато е необходимо спешно действие за защита на общественото здраве, всяка държава членка може на всеки етап от процедурата да спре действието на разрешението за търговия и да забрани употребата на съответния лекарствен продукт на своята територия до приемането на окончателното решение. Тя уведомява Комисията, Агенцията и другите държави членки за причините за своето действие не по-късно от следващия работен ден.4.Когато в обхвата на започната по настоящия член процедура, определен в съответствие с параграф 2, се включват лекарствени продукти, обхванати от централизирано разрешение за търговия по, Комисията може, когато е необходимо спешно действие за защита на общественото здраве, да спре действието на разрешенията за търговия и да забрани употребата на съответните лекарствени продукти на всеки етап от процедурата до приемането на окончателно решение. Комисията уведомява Агенцията и държавите членки за причините за своето действие не по-късно следващия работен ден.

Глава IXФармакологична бдителностРаздел 1Общи разпоредби

Член 96Система за фармакологична бдителност на държавите членки1.Държавите членки имат работещаприлагат система за фармакологична бдителност с целза изпълнение на своите задачи по фармакологичнав областта на фармакологичната бдителност и за участието си в дейностите на Съюза по фармакологичнав областта на фармакологичната бдителност, включително фармакологичната бдителност по отношение на дългосрочните проучвания за безопасност и ефикасност след издаване на разрешението за употреба при деца, включително, когато е относимо, данни относно ползването на продукта не по предназначение. [Изм. 222]Системата за фармакологична бдителност се използва за събиране на информация относно рисковете от лекарствените продукти по отношение на здравето на пациентите или общественото здраве. Посочената информация се отнася по-специално до нежеланите лекарствени реакции при хората, възникнали при употребата на лекарствения продукт съгласно условията на разрешението за търговия, както и при употреба извън условията на разрешението за търговия, и до нежеланите лекарствени реакции, свързани с професионална експозиция.2.Чрез системата за фармакологична бдителност, посочена в параграф 1, държавите членки правят научна оценка на цялата информация, разглеждат вариантите за свеждането до минимум и предотвратяването на риска и предприемат при необходимост регулаторно действие по отношение на разрешението за търговия. Те извършват редовен одит на своята система за фармакологична бдителност и при необходимост предприемат коригиращи действия.3.Всяка държава членка определя компетентен орган за изпълнението на задачите по фармакологична бдителност.4.Комисията може да поиска от държавите членки да участват, под координацията на Агенцията, в международната хармонизация и стандартизация на техническите мерки във връзка с фармакологичната бдителност.

Член 97Отговорности на държавите членки във връзка с дейностите по фармакологична бдителност1.Държавите членки:а)вземат всички подходящи мерки, за да насърчат пациентите, лекарите, фармацевтите и другите медицински специалисти да докладват подозирани нежелани лекарствени реакции на компетентния орган на държавата членка, и могат да включват в изпълнението на тези задачи организации, представляващи потребителите, пациентите и медицинските специалисти, когато е целесъобразно;б)улесняват докладването от страна на пациентите чрез предоставяне на алтернативни форми за докладване в допълнение към уебформатите ;в)вземат всички подходящи мерки, за да получат точни и проверими данни за научната оценка на докладите за подозирани нежелани лекарствени реакции;г)гарантират, че на обществеността своевременно се предоставя важна информация за опасения, свързани с фармакологичната бдителност по отношение на употребата на даден лекарствен продукт, чрез публикуването на такава информация на интернет портала и чрез други средства за обществено осведомяване при необходимост;д)гарантират чрез методите на събиране на информация и когато е необходимо, чрез последващи действия по докладите за подозирани нежелани лекарствени реакции, че се предприемат всички подходящи мерки за ясно идентифициране на всеки биологичен лекарствен продукт, предписван, отпускан или продаван на тяхната територия, който е предмет на доклад за подозирани нежелани лекарствени реакции, като надлежно се отчитат наименованието на лекарствения продукт и номерът на партидата.дa) улесняване на защитата на пациентите във връзка с нежелани събития чрез разработване и изпълнение на планове за безопасно прилагане и боравене с лекарствени продукти, които могат да включват използването на цифрови системи за безопасност на лекарствата в болниците и амбулаторните заведения. [Изм. 223]2.За целите на параграф 1, букви а) и д) държавите членки могат да налагат специфични задължения на лекарите, фармацевтите и другите медицински специалисти.

Член 98Делегиране от страна на държава членка на задачи по фармакологична бдителност1.Държава членка може да делегира всяка задача, която ѝ е възложена съгласно настоящата глава, на друга държава членка, при условие че последната е дала писменото си съгласие. Всяка държава членка може да представлява не повече от една друга държава членка.2.Делегиращата държава членка информира писмено за делегирането Комисията, Агенцията и всички други държави членки. Делегиращата държава членка и Агенцията оповестяват публично съответната информация.

Член 99Система за фармакологична бдителност на притежател на разрешение за търговия1.За изпълнение на своите задачи по фармакологична бдителност притежателите на разрешение за търговия имат работеща система за фармакологична бдителност, равностойна на системата за фармакологична бдителност на съответната държава членка, посочена в член 96, параграф 1.2.Чрез системата за фармакологична бдителност, посочена в параграф 96, параграф 1, притежателите на разрешение за търговия правят научна оценка на цялата информация, разглеждат вариантите за свеждането до минимум и предотвратяването на риска и предприемат при необходимост подходящи мерки.3.Притежателите на разрешение за търговия извършват редовен одит на своята система за фармакологична бдителност. Те поставят бележка относно основните констатации от одита в основната документация на системата за фармакологична бдителност и гарантират, че въз основа на одитните констатации се изготвя и прилага подходящ план за корективни действия. След цялостното изпълнение на корективните действия бележката може да бъде заличена.4.Като част от системата за фармакологична бдителност притежателите на разрешение за търговия:а)разполагат постоянно и непрекъснато с лице с подходяща квалификация, отговарящо за фармакологичната бдителност;б)поддържат основна документация на системата за фармакологична бдителност и да я предоставят при поискване от страна на компетентен орган;в)имат работеща система за управление на риска за всеки лекарствен продукт;г)наблюдават резултата от мерките за свеждане на риска до минимум, които се съдържат в плана за управление на риска съгласно член 21 или са определени като условия на разрешението за търговия съгласно членове 44 и 45, и от всякакви задължения, наложени в съответствие с член 87;д)актуализират системата за управление на риска и наблюдават данните относно фармакологичната бдителност, за да определят дали са налице нови рискове, дали са настъпили промени в рисковете, както и дали са налице промени в съотношението полза/риск на лекарствените продукти.5.Квалифицираното лице, посочено в параграф 4, буква а), пребивава и извършва дейност в Съюза, и е отговорно за създаването и поддържането на системата за фармакологична бдителност. Притежателят на разрешение за търговия предоставя на компетентния орган на държавата членка и на Агенцията името и данните за контакт на квалифицираното лице.6.По искане на компетентния орган на държава членка притежателят на разрешение за търговия определя лице за контакт по въпросите на фармакологичната бдителност в тази държава членка, което докладва на квалифицираното лице, посочено в параграф 4, буква а).

Член 100Система за управление на риска1.Чрез дерогация от член 99, параграф 4, буква в) от притежателите на разрешения за търговия, издадени преди 21 юли 2012 г., не се изисква да имат работеща система за управление на риска за всеки лекарствен продукт.2.Компетентният орган на държава членка може да наложи на притежател на национално разрешение за търговия задължението да има работеща система за управление на риска, както е посочено в член 99, параграф 4, буква в), ако са налице опасения относно рисковете, засягащи съотношението полза/риск на разрешен лекарствен продукт. В този контекст компетентният орган на държава членка задължава също така притежателя на разрешение за търговия да представи план за управление на риска за системата за управление на риска, която смята да въведе за съответния лекарствен продукт.3.Налагането на задължението, посочено в параграф 2, се обосновава надлежно и се съобщава в писмена форма, като се посочват целите и времевата рамка за представянето на плана за управление на риска.4.Компетентният орган на държава членка предоставя на притежателя на разрешение за търговия възможност да представи писмени коментари в отговор на налагането на задължението в рамките на срок, определен от органа, ако притежателят на разрешение за търговия поиска това в срок от 30 дни от получаване на писменото уведомление за задължението.5.Въз основа на писмените коментари, представени от притежателя на разрешение за търговия, компетентният орган на държавата членка отменя или потвърждава задължението. Когато компетентният орган на държава членка потвърди задължението, разрешението за търговия се променя, така че мерките, които трябва да се предприемат като част от системата за управление на риска, да бъдат включени като условия за разрешението за търговия, посочени в член 44, буква а).

Член 101Средства за дейностите по фармакологична бдителност1.Управлението на средствата, предназначени за дейности, свързани с фармакологичната бдителност, експлоатацията на комуникационни мрежи и надзорът на пазара са под постоянния контрол на компетентните органи на държавите членки, за да се гарантира тяхната независимост при изпълнението на тези дейности по фармакологична бдителност.2.Параграф 1 не възпрепятства компетентните органи на държавите членки да начисляват такси на притежателите на разрешения за търговия за извършване на дейности по фармакологична бдителност, при условие че независимостта при извършването на тези дейности по фармакологична бдителност е строго гарантирана.

Раздел 2Прозрачност и комуникация

Член 102Национален интернет портал1.Всяка държава членка създава и поддържа национален интернет портал за лекарствата, който е свързан с европейския интернет портал за лекарствата, създаден в съответствие с член 104 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. Чрез националните интернет портали за лекарствата държавите членки правят публично достояние най-малко следното:а)обществените доклади за оценка, заедно с резюме на тези доклади;б)кратките характеристики на продуктите и листовките;бa) Резултатите от оценката на ОРОС, включително данните, предоставени от притежателя на разрешението за търговия, в съответствие с член 22, параграф 7а и член 29, параграф 4а; [Изм. 224]в)резюмета на плановете за управление на риска за лекарствените продукти, обхванати от национално разрешение за търговия в съответствие с глава III;г)информация относно различните начини на докладване на подозирани нежелани лекарствени реакции на лекарствени продукти от страна на медицински специалисти и пациенти към компетентните органи на държавите членки, включително структурираните формуляри в интернет, посочени в член 102 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].гa) когато е относимо, информация, свързана с антимикробни средства, в съответствие с член 17, параграф 2 и член 29, параграф 4а; [Изм. 225]гб) когато е относимо, картата за повишаване на осведомеността с информация относно антимикробната резистентност и подходящата употреба и обезвреждане на антимикробни средства; [Изм. 226]гв) периодични доклади за безопасност; [Изм. 227]гг) информация относно състоянието на недостиг на лекарствени продукти, както е посочено в член 121, параграф 1, буква б) от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. [Изм. 228]2.Резюметата, посочени в параграф 2, буква в), включват, когато е уместно, описание на допълнителните мерки за свеждане на риска до минимум.

Член 103Публикуване на оценкатаАгенцията оповестява публично окончателните заключения от оценката, препоръките, становищата и решенията, посочени в членове 107—116, чрез европейския интернет портал за лекарствата.

Член 104Публични съобщения1.Веднага щом притежателят на разрешение за търговия възнамерява да направи публично съобщение с информация за опасения, свързани с фармакологичната бдителност, засягащи употребата на даден лекарствен продукт, и при всички случаи в същото време или преди да бъде направено публичното съобщение, той е длъжен да уведоми компетентните органи на държавите членки, Агенцията и Комисията.2.Притежателят на разрешение за търговия гарантира, че информацията за обществеността се представя обективно и не е подвеждаща.3.Освен ако защитата на общественото здраве не изисква да се направят неотложни публични съобщения, държавите членки, Агенцията и Комисията се информират взаимно не по-малко от 24 часа преди публичното съобщение с информация за опасения, свързани с фармакологичната бдителност.4.За активни вещества, съдържащи се в лекарствени продукти, разрешени в повече от една държава членка, Агенцията отговаря за координацията на съобщенията, свързани с безопасността, между компетентните органи на държавите членки и предоставя графици за сроковете, в които информацията да бъде оповестена публично.5.Под координацията на Агенцията държавите членки полагат всички усилия в рамките на разумното да постигнат съгласие по общо съобщение във връзка с безопасността на съответния лекарствен продукт и по графиците за неговото разпространение. По искане на Агенцията Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност предоставя консултация относно тези съобщения, свързани с безопасността.6.Когато Агенцията или компетентните органи на държавите членки оповестяват публично информацията, посочена в параграфи 2 и 3, всички лични данни или данни от поверително търговско естество, се заличават, освен ако публичното им оповестяване е необходимо за защитата на общественото здраве.

Раздел 3Регистриране и докладване на подозирани нежелани лекарствени реакции

Член 105Регистриране и докладване на подозирани нежелани лекарствени реакции от страна на притежателя на разрешението за търговия1.Притежателите на разрешения за търговия регистрират всички подозирани нежелани лекарствени реакции в Съюза или в трети държави, доведени до тяхното знание, независимо дали са докладвани спонтанно от пациенти или медицински специалисти, или са настъпили в контекста на проучване след получаване на разрешение, включително данни, свързани с употреба на продукта не по предназначение.Притежателите на разрешения за търговия гарантират, че тези доклади са достъпни в единна точка в рамките на Съюза.Чрез дерогация от първа алинея подозираните нежелани лекарствени реакции, настъпили в контекста на клинично изпитване, се регистрират и докладват в съответствие с Регламент (ЕС) № 536/2014.2.Притежателите на разрешения за търговия не могат да отказват да вземат предвид доклади за подозираниразглеждат съобщения за предполагаеми нежелани лекарствени реакции, получени по електронен път или по какъвто и да е било друг подходящ начин от пациенти, лица, полагащи грижи, или други относими лица, като например членове на семейството или медицински специалисти. [Изм. 229]3.Притежателите на разрешения за търговия подават по електронен път в базата данни и в мрежата за обработка на данни, посочени в член 101 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004] („базата данни EudraVigilance“), информация за всички сериозни подозирани нежелани лекарствени реакции, настъпили в Съюза или в трети държави, в срок от 15 дни след деня, в който съответният притежател на разрешение за търговия е узнал за събитието.Притежателите на разрешения за търговия подават по електронен път в базата данни EudraVigilance информация за всички подозирани нежелани лекарствени реакции, които не са сериозни, настъпили в Съюза или в трети държави, в срок от 90 дни след деня, в който съответният притежател на разрешение за търговия е узнал за събитието.За лекарствени продукти, които съдържат активните вещества, посочени в списъка с публикациите, наблюдавани от Агенцията съгласно член 105 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], притежателите на разрешения за търговия не са длъжни да докладват в базата данни EudraVigilance подозираните нежелани лекарствени реакции, вписани в публикациите от списъка, но следят цялата друга медицинска литература и докладват документираните в нея подозирани нежелани лекарствени реакции.4.Притежателите на разрешения за търговия установяват процедури с цел получаване на точни и проверими данни за научната оценка на докладите за подозирани нежелани лекарствени реакции. Те също така събират последваща информация относно тези доклади и въвеждат актуализираната информация в базата данни EudraVigilance.5.Притежателите на разрешения за търговия си сътрудничат с Агенцията и с компетентните органи на държавите членки при откриването на дублирани доклади за подозирани нежелани лекарствени реакции.6.Настоящият член се прилага mutatis mutandis за предприятия, които доставят лекарствени продукти, употребявани в съответствие с член 3, параграфи 1 или 2.

Член 106Регистриране и докладване на подозирани нежелани лекарствени реакции от страна на държавите членки1.Всяка държава членка регистрира всички подозирани нежелани лекарствени реакции, настъпили на нейна територия, които са доведени до нейното знание от медицински специалисти и пациенти. Това включва всички разрешени лекарствени продукти и лекарствените продукти, употребявани в съответствие с член 3, параграф 1 или 2. Държавите членки включват пациентите и медицинските специалисти, по целесъобразност, в последващите действия във връзка с получените от тях доклади с оглед на изпълнението на член 97, параграф 1, букви в) и д), и се стараят да информират пряко заинтересованите страни, които са съобщили за предполагаема нежелана лекарствена реакция, за решенията, взети във връзка с безопасността на лекарствения продукт. [Изм. 230]Държавите членки гарантират, че докладите за такива реакции могат да се подават чрез националните интернет портали за лекарствата или по други начини.2.При доклади, получени от притежател на разрешение за търговия, държавите членки, на чиято територия е възникнала подозираната нежелана лекарствена реакция, могат да включат притежателя на разрешение за търговия в последващите действия във връзка с докладите.3.Държавите членки си сътрудничат с Агенцията и с притежателите на разрешения за търговия при откриването на дублирани доклади за подозирани нежелани лекарствени реакции.4.В срок от 15 дни след получаването на докладите относно сериозни подозирани нежелани лекарствени реакции, посочени в параграф 1, държавите членки подават докладите по електронен път в базата данни EudraVigilance.В срок от 90 дни след получаването на докладите, посочени в параграф 1, държавите членки подават докладите относно подозирани нежелани лекарствени реакции, които не са сериозни, по електронен път в базата данни EudraVigilance.Притежателите на разрешения за търговия имат достъп до докладите, посочени в настоящия параграф, чрез базата данни EudraVigilance.5.Държавите членки гарантират, че докладите за подозирани нежелани лекарствени реакции, възникнали в резултат на грешки, включително такива, свързани с при употребата, прилагането и отпускането на лекарствения продукт от специалисти, които са доведени до тяхно знание, се предоставят на разположение в базата данни EudraVigilance и на всички органи, структури, организации или институции, отговорни за безопасността на пациентите в рамките на съответната държава членка. Държавите членки гарантират също, че органите, отговорни за лекарствените продукти в рамките на съответната държава членка, са информирани за всяка подозирана нежелана лекарствена реакция, доведена до знанието на всеки друг орган в рамките на същата държава членка. Тези доклади се посочват по подходящ начин във формулярите по член 102 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. [Изм. 231]5a. Съобщенията за нежелани реакции, произтичащи от неправилно прилагане или отпускане на лекарствен продукт, са на разположение в базата данни Eudravigilance и се включват в периодичните актуализирани доклади за безопасност. Когато е целесъобразно, държавите членки предприемат коригиращи действия за постигане на високи стандарти за безопасност на лекарствата в здравните заведения след консултация със здравните специалисти и други съответни заинтересовани страни. [Изм. 232]6.Държавите членки не налагат на притежателите на разрешения за търговия никакви допълнителни задължения за докладването на подозирани нежелани лекарствени реакции, освен ако това не е оправдано поради причини, свързани с дейностите по фармакологична бдителност.

Раздел 4Периодични актуализирани доклади за безопасност

Член 107Периодични актуализирани доклади за безопасност1.Притежателите на разрешения за търговия подават в Агенцията периодични актуализирани доклади за безопасност, съдържащи:а)обобщения на данните, имащи отношение към съотношението полза/риск на лекарствения продукт, включително резултатите от всички проучвания, като се отчита тяхното потенциалното въздействие върху разрешението за търговия;б)научна оценка на съотношението полза/риск на лекарствения продукт;в)всички данни за обема на продажбите на лекарствения продукт и всякакви данни, които са на разположение на притежателя на разрешение за търговия, свързани с предписаните количества, включително приблизителна оценка на числеността на населението, изложено на въздействието на лекарствения продукт.В данните, предоставени в съответствие с първа алинея, буква в), се прави разграничение между продажбите и обемите, генерирани в рамките на Съюза, и тези, генерирани извън Съюза.2.Оценката, посочена в параграф 1, първа алинея, буква б), се основава на всички налични данни, включително данните от клинични изпитвания, проведени за неразрешени терапевтични показания и групи от населението.Периодичните актуализирани доклади за безопасност се подават по електронен път.3.Агенцията предоставя докладите, посочени в параграф 1, на разположение на компетентните органи на държавите членки, както и на членовете на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба и на координационната група, чрез хранилището, посочено в член 103 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].3a. Агенцията или националните компетентни органи, според случая, предоставят публичен достъп до докладите, посочени в параграф 1, букви а) и б). [Изм. 233]4.Чрез дерогация от параграф 1 притежателите на разрешения за търговия с лекарствени продукти, посочени в член 9 или в член 13, и притежателите на регистрация за лекарствени продукти, посочени в член 126 или член 134, параграф 1, подават периодични актуализирани доклади за безопасност за тези лекарствени продукти до компетентния орган само в следните случаи:а)когато това задължение е заложено като условие в разрешението за търговия в съответствие с членове 44 или 45; илиб)при поискване от компетентен орган поради опасения, свързани с данните за фармакологичната бдителност, или поради липса на периодични актуализирани доклади за безопасност във връзка с активно вещество след издаването на разрешението за търговия.Докладите за оценка на периодичните актуализирани доклади за безопасност, посочени в първа алинея, се предават от компетентния орган на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, който преценява дали е необходим единен доклад за оценка за всички разрешения за търговия по отношение на лекарствени продукти, съдържащи едно и също активно вещество, и уведомява съответно координационната група или Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба с цел прилагане на процедурите, предвидени в член 108, параграф 4 и член 110.

Член 108Честота на периодичните актуализирани доклади за безопасност1.Честотата на подаване на периодичните актуализирани доклади за безопасност се определя в разрешението за търговия.Датите на подаване в съответствие с определената честота се изчисляват от датата, на която е издадено разрешението за търговия.2.Притежателите на разрешения за търговия, издадени преди 21 юли 2012 г., за които честотата или датите на подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност не са заложени като условие в разрешението за търговия, подават периодични актуализирани доклади за безопасност в съответствие с втората алинея, докато друга честота или други дати на подаване на докладите не бъдат заложени в разрешението за търговия или определени в съответствие с параграфи 4, 5, и 6.Периодичните актуализирани доклади за безопасност се представят на компетентните органи незабавно при поискване:а)когато лекарственият продукт все още не е пуснат на пазара — най-малко на всеки шест месеца след издаването на разрешението за търговия и до пускането на пазара;б)когато лекарственият продукт е пуснат на пазара — най-малко на всеки шест месеца през първите две години след първоначалното пускане на пазара и веднъж годишно през следващите две години, а след това на интервал от три години.3.Параграф 2 се прилага също така за лекарствените продукти, които са разрешени само в една държава членка и за които не се прилага параграф 4.4.Когато лекарствените продукти, предмет на различни разрешения за търговия, съдържат същото активно вещество или същата комбинация от активни вещества, честотата или датите на подаване на периодичните актуализирани доклади за безопасност, произтичащи от прилагането на параграфи 1 и 2, могат да бъдат изменени и хармонизирани, за да може да бъде извършена единна оценка в контекста на процедура на поделяне на работата във връзка с периодичния актуализиран доклад за безопасност и да се определи референтна дата на Съюза, от която да се изчисляват датите на подаване.Хармонизираната честота на подаването на докладите и референтната дата на Съюза могат да бъдат определени, след консултация с Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, от един от следните органи:а)Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба, когато поне едно от разрешенията за търговия за лекарствени продукти, съдържащи съответното активно вещество, е предоставено в съответствие с централизираната процедура, предвидена в член 3 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004];б)координационната група, в случаи, различни от посочените в буква а).Хармонизираната честота за подаване на докладите, определена съгласно първа и втора алинея, се оповестява публично от Агенцията. Притежателите на разрешения за търговия съответно представят заявление за промяна на разрешението за търговия.5.За целите на параграф 4 референтната дата на Съюза за лекарствени продукти, съдържащи същото активно вещество или същата комбинация от активни вещества, е една от следните:а)датата, на която е издадено първото разрешение за търговия в Съюза на лекарствения продукт, съдържащ съответното активно вещество или съответната комбинация от активни вещества;б)ако датата, посочена в буква а), не може да бъде установена, най-ранната от известните дати на разрешенията за търговия с лекарствен продукт, съдържащ съответното активно вещество или съответната комбинация от активни вещества.6.Притежателите на разрешения за търговия имат право да подават искания до Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба или до координационната група, според случая, за определяне на референтни дати на Съюза или за промяна на честотата на подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност на едно от следните основания:а)причини, свързани с общественото здраве;б)за да се избегне дублиране на оценка;в)за да се постигне хармонизация на международно равнище.Тези искания се подават в писмена форма и са надлежно обосновани. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба или координационната група, след провеждане на консултация с Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, одобрява или отхвърля тези искания. Всяка промяна на датите или честотата на подаване на периодичните актуализирани доклади за безопасност се оповестява публично от Агенцията. Притежателите на разрешения за търговия съответно представят заявление за промяна на разрешението за търговия.7.Агенцията оповестява публично списък на референтните дати на Съюза и честотата на подаване на периодичните актуализирани доклади за безопасност на европейския интернет портал за лекарствата.Всяка промяна на датите на подаване и на честотата на периодичните актуализирани доклади за безопасност, определени в разрешенията за търговия в резултат на прилагането на параграфи 4, 5, и 6, поражда действие четири месеца след датата на публикуване, посочена в първа алинея.

Член 109Оценка на периодичните актуализирани доклади за безопасностКомпетентните органи на държавата членка оценяват периодичните актуализирани доклади за безопасност, за да определят дали са налице нови рискове, дали са настъпили промени в рисковете, както и дали са налице промени в съотношението полза/риск на лекарствените продукти.

Член 110Единна оценка на периодичните актуализирани доклади за безопасност1.Единна оценка на периодичните актуализирани доклади за безопасност се извършва за лекарствени продукти, разрешени в повече от една държава членка, а в случаите, посочени в член 108, параграфи 4, 5 и 6 — за всички лекарствени продукти, които съдържат същото активно вещество или същата комбинация от активни вещества и за които са установени референтна дата на Съюза и честота на периодичните актуализирани доклади за безопасност.Единната оценка се извършва от:а)държава членка, определена от координационната група, когато нито едно от съответните разрешения за търговия не е издадено в съответствие с централизираната процедура, предвидена в член 3 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004];б)докладчик, определен от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, когато поне едно от съответните разрешения за търговия е издадено в съответствие с централизираната процедура, предвидена в член 3 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].При избора на държава членка в съответствие с втора алинея, буква а) координационната група взема предвид дали някоя държава членка е референтна държава членка в съответствие с разпоредбите на глава III, раздели 3 и 4.2.Държавата членка или съответно докладчикът изготвя доклад за оценка в срок от 60 дни от получаването на периодичния актуализиран доклад за безопасност и го изпраща на Агенцията и на съответните държави членки. Агенцията изпраща доклада на притежателя на разрешението за търговия.Държавите членки и притежателят на разрешението за търговия могат да представят коментари на Агенцията и на докладчика или държавата членка в срок от 30 дни от получаването на доклада за оценка.3.В срок от 15 дни от получаване на коментарите, посочени в параграф 2, докладчикът или държавата членка актуализира доклада за оценка, като взема предвид всички представени коментари, и ги препраща на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност. Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност приема на следващото си заседание доклада за оценка със или без допълнителни изменения и издава препоръка. В препоръката се посочват различаващите се позиции и основанията за тях. Агенцията включва приетия доклад за оценка и препоръката в хранилището, създадено съгласно член 103 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], и ги препраща на притежателя на разрешението за търговия.

Член 111Регулаторно действие по отношение на периодичните актуализирани доклади за безопасностСлед оценката на периодичните актуализирани доклади за безопасност, посочени в член 107, компетентните органи на държавите членки преценяват дали е необходимо някакво действие по отношение на разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт и запазват, променят, спират действието или отменят разрешението за търговия, според случая.

Член 112Процедура за регулаторно действие по отношение на периодичните актуализирани доклади за безопасност1.В случай на единна оценка на периодичните актуализирани доклади за безопасност в съответствие с член 110, параграф 1, в която се препоръчва действие по отношение на повече от едно разрешение за търговия, което не включва централизирано разрешение за търговия, в срок от 30 дни от получаването на доклада за оценка, изготвен от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, координационната група разглежда доклада за оценка и постига съгласие по позиция относно запазването, промяната, спирането на действието или отмяната на съответните разрешения за търговия, включително график за изпълнение на съгласуваната позиция.2.Ако в рамките на координационната група представените държави членки постигнат споразумение с консенсус относно действието, което трябва да се предприема, председателят регистрира споразумението и го изпраща на притежателя на разрешението за търговия и на държавите членки. Държавите членки предприемат необходимите мерки за запазване, промяна, спиране на действието или отмяна на съответните разрешения за търговия в съответствие с графика за изпълнение, предвиден в споразумението.В случай на промяна притежателят на разрешението за търговия подава до компетентните органи на държавите членки подходящо заявление за промяна, включващо актуализирана кратка характеристика на продукта и актуализирана листовка, в рамките на определения график за изпълнение.Ако не може да бъде постигнато споразумение с консенсус, позицията на мнозинството от държавите членки, представени в координационната група, се предава на Комисията, която прилага процедурата, предвидена в член 42.Когато споразумението, постигнато от държавите членки, представени в координационната група, или позицията на мнозинството от държавите членки се различава от препоръката на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, координационната група прилага към споразумението или позицията на мнозинството подробно обяснение на научните основания за различията, заедно с препоръката.3.В случай на единна оценка на периодични актуализирани доклади за безопасност в съответствие с член 110, параграф 1, в която се препоръчва действие по отношение на повече от едно разрешение за търговия, включващо поне едно централизирано разрешение за търговия, в срок от 30 дни от получаването на доклада на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба разглежда доклада и приема становище относно запазването, промяната, спирането на действието или отмяната на съответните разрешения за търговия, включително график за изпълнение на становището.4.Когато становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба, посочено в параграф 3, се различава от препоръката на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба прилага към своето становище подробно обяснение на научните основания за различията, заедно с препоръката.5.Въз основа на становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба, посочено в параграф 3, Комисията, чрез актове за изпълнение:а)приема решение, чиито адресати са държавите членки, относно мерките, които трябва да се предприемат по отношение на издадените от държавите членки разрешения за търговия, които са предмет на процедурата, предвидена в настоящия раздел; иб)когато в становището се посочва, че е необходимо регулаторно действие по отношение на разрешението за търговия, приема решение за промяна, спиране на действието или отмяна на централизираните разрешения за търговия, които са предмет на процедурата, предвидена в настоящия раздел.6.Член 42 се прилага по отношение на приемането на решението, посочено в параграф 5, буква а), и по отношение на неговото изпълнение от държавите членки.7.За решението, посочено в параграф 5, буква б), се прилага член 13 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. Когато Комисията приеме такова решение, тя може да приеме и решение, чиито адресати са държавите членки съгласно член 55 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].

Раздел 5Установяване на сигнали

Член 113Мониторинг и установяване на сигнали1.По отношение на лекарствените продукти, разрешени в съответствие с глава III, компетентните органи на държавите членки, в сътрудничество с Агенцията, предприемат следните мерки:а)осъществяват мониторинг на резултата от мерките за свеждане на риска до минимум, съдържащи се в плановете за управление на риска, и от изпълнението на условията, посочени в членове 44 и 45, и на всички задължения, наложени в съответствие с член 87;б)оценяват актуализациите на системата за управление на риска;в)осъществяват мониторинг на данните в базата данни EudraVigilance, за да определят дали са налице нови рискове, дали са настъпили промени в рисковете, както и дали тези рискове оказват влияние върху съотношението полза/риск.2.Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност извършва първоначалния анализ и подрежда по приоритет сигналите за нови рискове, за рискове, в които са настъпили промени, или за промени в съотношението полза/риск. Когато Комитетът прецени, че може да са необходими последващи действия, оценката на тези сигнали и съгласуването на евентуално последващо действие по отношение на разрешението за търговия се извършват по график, съответстващ на обхвата и сериозността на въпроса.3.Агенцията, компетентните органи на държавите членки и притежателят на разрешението за търговия се информират взаимно, в случай че бъдат установени нови рискове, рискове, в които са настъпили промени, или промени в съотношението полза/риск.4.Държавите членки гарантират, че притежателите на разрешения за търговия информират Агенцията и компетентните органи на държавите членки, в случай че бъдат установени нови рискове, рискове, в които са настъпили промени, или промени в съотношението полза/риск.

Раздел 6Спешна процедура на Съюза

Член 114Задействане на спешната процедура на Съюза1.На основание на опасения, произтичащи от оценката на данни, свързани с дейности по фармакологична бдителност, държава членка или Комисията, според случая, задейства процедурата, предвидена в настоящия раздел („спешна процедура на Съюза“), като уведомява другите държави членки, Агенцията и Комисията, когато:а)обмисля спиране на действието или отмяна на разрешение за търговия;б)обмисля забрана на предлагането на лекарствен продукт;в)обмисля отказ за подновяване на разрешение за търговия; илиг)е уведомена от притежателя на разрешение за търговия, че поради опасения по отношение на безопасността, той е преустановил пускането на пазара на лекарствен продукт или е предприел действия за оттеглянето на разрешение за търговия, или възнамерява да предприеме такива действия, или не е подал заявление за подновяване на разрешение за търговия.2.На основание на опасения, произтичащи от оценката на данни, свързани с дейности по фармакологична бдителност, държава членка или Комисията, според случая, информира другите държави членки, Агенцията и Комисията, когато счита, че е необходимо добавяне на ново противопоказание, намаляване на препоръчваната доза или въвеждане на ограничение за терапевтичните показания на лекарствен продукт. В информацията се описват обмисляното действие и причините за него.Когато счита, че е необходимо спешно действие в някой от случаите, посочени в първа алинея, държавата членка или Комисията, според случая, задейства спешната процедура на Съюза.Когато не е задействана спешната процедура на Съюза, за лекарствените продукти, разрешени в съответствие с разпоредбите на глава III, раздели 3 и 4, случаят се довежда до знанието на координационната група.Член 95 се прилага, когато са засегнати интересите на Съюза.3.Когато е задействана спешната процедура на Съюза, Агенцията проверява дали опасенията във връзка с безопасността са свързани с лекарствени продукти, различни от лекарствения продукт, за който се отнася информацията, или са общи за всички лекарствени продукти, спадащи към същата група или терапевтичен клас.В случай че въпросният лекарствен продукт е разрешен в повече от една държава членка, Агенцията уведомява без неоправдано забавяне задействалия спешната процедура на Съюза за резултатите от тази проверка и се прилагат процедурите, предвидени в членове 115 и 116. В противен случай опасенията във връзка с безопасността се разглеждат от съответната държава членка. Агенцията или държавата членка, според случая, уведомява притежателите на разрешения за търговия, че е задействана спешната процедура на Съюза.4.Без да се засягат разпоредбите на параграфи 1 и 2 и на членове 115 и 116, всяка държава членка може, когато е необходимо спешно действие за опазване на общественото здраве, да спре действието на разрешението за търговия и да забрани употребата на съответния лекарствен продукт на своята територия до приемането на окончателното решение в рамките на спешната процедура на Съюза. Тя уведомява Комисията, Агенцията и другите държави членки за причините за своето действие не по-късно от следващия работен ден.5.Комисията може на всеки етап от процедурата, посочена в членове 115 и 116, да поиска от държава членка, в която е разрешен лекарственият продукт, да предприеме незабавно временни мерки.Когато обхватът на процедурата, определен в съответствие с параграфи 1 и 2, включва лекарствени продукти, обхванати от централизирани разрешения за търговия, Комисията може на всеки етап от спешната процедура на Съюза да предприеме незабавно временни мерки по отношение на тези разрешения за търговия.6.Информацията, посочена в настоящия член, може да се отнася до отделни лекарствени продукти или до асортимент от лекарствени продукти, или до терапевтичен клас.Ако Агенцията установи, че опасенията във връзка с безопасността са свързани с повече лекарствени продукти, отколкото о са обхванатите от информацията, или че опасенията във връзка с безопасността са общи за всички лекарствени продукти, спадащи към същия асортимент или терапевтичен клас, тя разширява съответно обхвата на процедурата.Когато обхватът на спешната процедура на Съюза засяга асортимент от лекарствени продукти или терапевтичен клас, в процедурата се включват и лекарствените продукти, обхванати от централизираното разрешение за търговия, които принадлежат към този асортимент или клас.7.Към момента на предоставяне на информацията, посочена в параграфи 1 и 2, държавата членка предоставя на разположение на Агенцията цялата относима научна информация, с която разполага, както и всяка оценка, направена от държавата членка.

Член 115Научна оценка при спешна процедура на Съюза1.След получаването на информацията, посочена в член 114, параграфи 1 и 2, Агенцията обявява публично задействането на спешната процедура на Съюза на европейския интернет портал за лекарствата. Успоредно с това държавите членки могат да обявят публично задействането на процедурата на националните си интернет портали за лекарствата.В обявлението се посочва въпросът, внесен за разглеждане от Агенцията в съответствие с член 114, лекарствените продукти и когато е приложимо, засегнатите активни вещества. В него се съдържа информация относно правото на притежателите на разрешения за търговия, медицинските специалисти и обществеността да подават в Агенцията информация, имаща отношение към процедурата, и се посочва по какъв начин да бъде подавана такава информация.2.Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност оценява въпроса, внесен за разглеждане от Агенцията в съответствие с член 114. Докладчикът, посочен в член 152 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], работи в тясно сътрудничество с докладчика, определен от Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба, и с референтната държава членка за съответните лекарствени продукти.За целите на оценката, посочена в първа алинея, притежателят на разрешението за търговия може да представи писмени коментари.Когато спешният характер на въпроса налага това, Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност може да проведе публични изслушвания, когато счита, че това е целесъобразно и надлежно обосновано, по-специално по отношение на обхвата и сериозността на опасенията във връзка с безопасността. Изслушванията се провеждат в съответствие с условията, определени от Агенцията, и се обявяват на европейския интернет портал за лекарствата. В обявлението се определят условията за участие.След консултация със засегнатите страни Агенцията изготвя процедурен правилник за организирането и провеждането на публични изслушвания в съответствие с член 163 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].Когато притежател на разрешение за търговия или друго лице, което възнамерява да представи информация, разполага с поверителна информация, която има отношение към разглеждания в процедурата въпрос, той/то може да поиска разрешение да представи тези данни на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, като бъде изслушан(о) на закрито заседание.3.В срок от 60 дни от представянето на информацията Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност прави препоръка, като посочва мотивите, на които се основава тя, и отчита надлежно терапевтичния ефект на лекарствения продукт. В препоръката се посочват различаващите се позиции и основанията за тях. В спешни случаи и по предложение на своя председател Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност може да се съгласи на по-кратък срок. Препоръката включва едно или повече от следните заключения:а)не се изисква допълнителна оценка или действие на равнището на Съюза;б)притежателят на разрешението за търговия следва да извърши допълнителна оценка на данните и да предприеме последващи действия във връзка с резултатите от нея;в)притежателят на разрешението за търговия следва да спонсорира проучване за безопасност след получаване на разрешение и да извърши последваща оценка на резултатите от това проучване;г)държавите членки или притежателят на разрешението за търговия следва да приложат мерки за свеждането на риска до минимум;д)действието на разрешението за търговия следва да бъде спряно, разрешението за търговия следва да бъде отменено или да не бъде подновено;е)разрешението за търговия следва да бъде променено.4.За целите на параграф 3, буква г) в препоръката се определят препоръчителните мерки за свеждане на риска до минимум и условията или ограниченията, които следва да бъдат включени в разрешението за търговия, включително график за изпълнение.5.За целите на параграф 3, буква е), когато се препоръчва промяна или добавяне на информация в кратката характеристика на продукта, в етикета или в листовката, в препоръката се предлага формулировката на тази променена или добавена информация и се посочва мястото, където тя да бъде нанесена в кратката характеристика на продукта, етикета или листовката.

Член 116Последващи действия във връзка с препоръките, направени в рамките на спешната процедура на Съюза1.Когато в обхвата на спешната процедура на Съюза, определен в съответствие с член 114, параграф 6, не е включено централизирано разрешение за търговия, в срок от 30 дни от получаването на препоръката, изготвена от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, координационната група разглежда препоръката и постига позиция относно запазването, промяната, спирането на действието, отмяната или отказа за подновяване на съответното разрешение за търговия, включително график за изпълнение на договорената позиция. Когато е необходимо спешно приемане на позицията, координационната група може да се съгласи на по-кратък срок по предложение на своя председател.2.Ако в рамките на координационната група представените държави членки постигнат споразумение с консенсус относно действието, което трябва да се предприема, председателят регистрира споразумението и го изпраща на притежателя на разрешението за търговия и на държавите членки. Държавите членки предприемат необходимите мерки за запазване, промяна, спиране на действието, отмяна или отказ за подновяване на съответното разрешение за търговия в съответствие с графика за изпълнение, предвиден в споразумението.В случай на постигнато споразумение за промяна притежателят на разрешението за търговия подава до компетентните органи на държавите членки съответно заявление за промяна, включващо актуализирана кратка характеристика на продукта и актуализирана листовка, в рамките на определения график за изпълнение.Ако не може да бъде постигнато споразумение с консенсус, позицията на мнозинството от държавите членки, представени в координационната група, се предава на Комисията, която прилага процедурата, предвидена в член 42.Когато споразумението, постигнато от държавите членки, представени в координационната група, или позицията на мнозинството от държавите членки, представени в координационната група, се различава от препоръката на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, координационната група прилага към споразумението или позицията на мнозинството подробно обяснение на научните основания за различията, заедно с препоръката.3.Когато в обхвата на процедурата, определен в съответствие с член 114, параграф 6, е включено поне едно централизирано разрешение за търговия, в срок от 30 дни от получаването на препоръката, изготвена от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба разглежда препоръката и приема становище относно запазването, промяната, спирането на действието, отмяната или отказа за подновяване на съответното разрешение за търговия. Когато е необходимо спешно приемане на становището, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба може да се съгласи на по-кратък срок по предложение на своя председател.Когато становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба се различава от препоръката на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба прилага към своето становище подробно обяснение на научните основания за различията, заедно с препоръката.4.Въз основа на становището на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба, посочено в параграф 3, Комисията, чрез актове за изпълнение:а)приема решение, чиито адресати са държавите членки, относно мерките, които трябва да се предприемат по отношение на издадените от държавите членки разрешения за търговия, които са предмет на спешната процедура на Съюза;б)когато в становището се посочва, че е необходимо регулаторно действие по отношение на разрешението за търговия, приема решение за промяна, спирането на действието, отмяна или отказ за подновяване на централизираните разрешения за търговия, засегнати от процедурата, предвидена в настоящия раздел.5.За приемането на решението, посочено в параграф 4, буква а), и за неговото изпълнение от държавите членки, се прилага член 42.6.За решението, посочено в параграф 4, буква б), се прилага член 13 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. Когато Комисията приеме такова решение, тя може да приеме и решение, чиито адресати са държавите членки съгласно член 55 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].

Раздел 7Контрол на проучванията за безопасност след получаване на разрешение

Член 117Неинтервенционални проучвания за безопасност след получаване на разрешение1.Настоящият раздел се прилага за неинтервенционални проучвания за безопасност след получаване на разрешение, които са започнати, ръководени или финансирани от притежателя на разрешението за търговия на доброволен принцип или по силата на задължения, наложени в съответствие с членове 44 и 87, и които включват събирането на данни за безопасност от пациенти или медицински специалисти.2.Настоящият раздел не засяга изискванията на държавите членки и на Съюза за гарантиране на благополучието и правата на участниците в неинтервенционални проучвания за безопасност след получаване на разрешение.3.Проучванията не се провеждат, когато със самото им провеждане се насърчава употребата на даден лекарствен продукт.4.Заплащането на медицинските специалисти за участие в неинтервенционални проучвания за безопасност след получаване на разрешение се ограничава до компенсация за изразходваните време и средства.5.Компетентният орган на държавата членка може да изиска от притежателя на разрешението за търговия да представи протокола и докладите за напредъка на компетентните органи на държавите членки, в които се провежда проучването.6.Притежателят на разрешението за търговия изпраща окончателния доклад от проучването на компетентните органи на държавите членки, в които е проведено изследването, в срок от 12 месеца от приключването на събирането на данни.7.По време на провеждането на проучването притежателят на разрешението за търговия осъществява мониторинг на генерираните данни и отчита влиянието им върху съотношението полза/риск на съответния лекарствен продукт.Всяка нова информация, която би могла да повлияе на оценката на съотношението полза/риск на лекарствения продукт, се съобщава на компетентните органи на държавата членка, в която е разрешен лекарственият продукт в съответствие с член 90.Задължението, установено във втора алинея, не засяга информацията относно резултатите от проучванията, които притежателят на разрешението за търговия предоставя на разположение чрез периодичните актуализирани доклади за безопасност, предвидени в член 107.8.Членове 118—121 се прилагат единствено по отношение на проучванията, посочени в параграф 1, които се извършват по силата на задължение, наложено в съответствие с член 44 или 87.

Член 118Одобрение на протокол за неинтервенционално проучване за безопасност след получаване на разрешение1.Преди провеждането на проучване притежателят на разрешението за търговия представя проект на протокол на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, освен за проучвания, които ще се провеждат само в една държава членка, изискала проучването в съответствие с член 87. За такива проучвания притежателят на разрешението за търговия представя проект на протокол на компетентния орган на държавата членка, в която се провежда проучването.2.В срок от 60 дни от представянето на проекта на протокол, посочен в параграф 1, компетентният орган на държавата членка или Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, според случая, издава:а)писмо, с което се одобрява проектът на протокол;б)писмо за възражение, в което подробно се излагат основанията за възражението, когато:i)счита, че провеждането на проучването насърчава употребата на даден лекарствен продукт;ii)счита, че дизайнът на проучването не отговаря на неговите цели; илив)писмо, с което притежателят на разрешението за търговия се уведомява, че проучването има характер на клинично изпитване, попадащо в приложното поле на Регламент (ЕС) № 536/2014.3.Проучването може да започне единствено когато е издадено писмено одобрение от компетентния орган на държавата членка или от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, според случая.Когато е издадено писмо за одобрение на проекта на протокол, както е посочено в параграф 2, буква а), притежателят на разрешението за търговия изпраща протокола на компетентните органи на държавите членки, в които ще се провежда проучването, и може след това да започне проучването в съответствие с одобрения протокол.

Член 119Актуализиране на протокол за неинтервенционално проучване за безопасност след получаване на разрешениеСлед започването на проучване всички съществени изменения в протокола се представят, преди да бъдат приложени, на компетентния орган на държавата членка или на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, според случая. Компетентният орган на държавата членка или Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, според случая, оценява измененията и уведомява притежателя на разрешението за търговия за своето одобрение или възражение. Когато е приложимо, притежателят на разрешението за търговия уведомява държавите членки, в които се провежда проучването.

Член 120Окончателен доклад от неинтервенционално проучване за безопасност след получаване на разрешение1.При завършването на проучването, в срок от 12 месеца след приключването на събирането на данни, на компетентния орган на държавата членка или на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност се представя окончателен доклад, освен ако компетентният орган на държавата членка или Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, според случая, е отменил писмено това изискване.2.Притежателят на разрешението за търговия преценява дали резултатите от проучването оказват въздействие върху разрешението за търговия и при необходимост подава пред компетентните органи на държавите членки заявление за промяна на разрешението за търговия.3.Заедно с окончателния доклад от проучването притежателят на разрешението за търговия представя по електронен път резюме на резултатите от проучването на компетентния орган на държавата членка или на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност.

Член 121Препоръки след представянето на окончателен доклад от неинтервенционално проучване за безопасност след получаване на разрешение1.Въз основа на резултатите от проучването и след консултация с притежателя на разрешението за търговия Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност може да отправи препоръки, засягащи разрешението за търговия, като посочи мотивите, на които се основават. В препоръките се посочват различаващите се позиции и основанията за тях.2.Когато се отправят препоръки за промяна, спиране на действието или отнемане на национално разрешение за търговия, държавите членки, представени в координационната група, се споразумяват по позиция по въпроса, като вземат предвид препоръката, посочена в параграф 1, и включват в тази позиция график за изпълнение.Ако в рамките на координационната група представените държави членки постигнат споразумение с консенсус относно действието, което трябва да се предприема, председателят регистрира споразумението и го изпраща на притежателя на разрешението за търговия и на държавите членки. Държавите членки предприемат необходимите мерки, за да променят, спрат действието или отменят съответните разрешения за търговия в съответствие с графика за изпълнение, предвиден в споразумението.В случай на постигнато споразумение за промяна притежателят на разрешение за търговия подава до компетентните органи на държавите членки съответно заявление за промяна, включващо актуализирана кратка характеристика на продукта и актуализирана листовка, в рамките на определения график за изпълнение.Споразумението се оповестява публично на европейския интернет портал за лекарствата, създаден в съответствие с член 104 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].3.Ако не може да бъде постигнато споразумение с консенсус, позицията на мнозинството от държавите членки, представени в координационната група, се предава на Комисията, която прилага процедурата, предвидена в член 42.4.Когато споразумението, постигнато от държавите членки, представени в координационната група, или позицията на мнозинството от държавите членки се различава от препоръката на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност, координационната група прилага към споразумението или позицията на мнозинството подробно обяснение на научните основания за различията, заедно с препоръката.

Раздел 8Изпълнение, насоки и докладване

Член 122Мерки за изпълнение, свързани с дейностите по фармакологична бдителност1.С цел хармонизиране на изпълнението на дейностите по фармакологична бдителност, предвидени в настоящата директива, Комисията приема мерки за изпълнение в следните области, в които са предвидени дейности по фармакологична бдителност съгласно приложение I, членове 96, 99, 100, 105—107, 113, 118 и 120, като определя:а)съдържанието и правилата за поддържане на основната документация на системата за фармакологична бдителност от притежателя на разрешението за търговия;б)минималните изисквания за системата за качество при изпълнението на дейностите по фармакологична бдителност от компетентните органи на държавите членки и от притежателя на разрешението за търговия;в)правилата относно използването на международно приета терминология, формати и стандарти при изпълнението на дейностите по фармакологична бдителност;г)минималните изисквания за мониторинг на данните в базата данни EudraVigilance с цел да се определи дали са налице нови рискове или дали са настъпили промени в рисковете;д)формàта и съдържанието на подаваната по електронен път информация за подозирани нежелани лекарствени реакции от държавите членки и от притежателя на разрешението за търговия;е)формàта и съдържанието на електронните периодични актуализирани доклади за безопасност и на плановете за управление на риска;ж)формàта на протоколите, резюметата и окончателните доклади от проучванията за безопасност след получаване на разрешение.2.При приемането на тези мерки се взема предвид извършената работа по хармонизация в областта на фармакологичната бдителност на международно равнище. Тези мерки се приемат в съответствие с регулаторната процедура, предвидена в член 214, параграф 2.

Член 123Насоки за улесняване на извършването на дейностите по фармакологична бдителностАгенцията, в сътрудничество с компетентните органи на държавите членки и с други заинтересовани страни, включително тези, посочени в член 162 от [преразгледания Регламент (ЕО) № 726/2004], изготвя: [Изм. 234]а)насоки относно добрите практики в областта на фармакологичната бдителност както за компетентните органи, така и за притежателите на разрешения за търговия;аa) насоки за националните компетентни органи относно ефективното включване на пациентите и здравните специалисти в събирането на данни и съобщаването на рисковете от лекарствените продукти в рамките на дейностите в областта на фармакологичната бдителност; [Изм. 235]б)научни насоки относно проучванията за ефикасност след получаване на разрешение.

Член 124Докладване относно задачите по фармакологична бдителностАгенцията публикува доклад за изпълнението на задачите по фармакологична бдителност от държавите членки и от Агенцията на всеки три години. Първият доклад се оповестява публично до [три години след началната дата на прилагане на преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].

Глава XХомеопатични лекарствени продукти и традиционни растителнибилкови лекарствени продукти [Изм. 236]Раздел 1Специални разпоредби, приложими за хомеопатичните лекарствени продукти

Член 125Регистрация или разрешаване на хомеопатични лекарствени продукти [Изм. 237]1.Държавите членки гарантират, че хомеопатичните лекарствени продукти, произведени и пуснати на пазара в Съюза, се регистрират в съответствие с членове 126 и 127 или се разрешават в съответствие с член 133, параграф 1, освен когато хомеопатичният лекарствен продукт е обхванат от регистрация или разрешение, издадено в съответствие с националното законодателство преди или на 31 декември 1993 г. В случай на регистрации се прилагат разпоредбите на глава III, раздели 3 и 4 и член 38, параграфи 1, 2 и 3. [Изм. 238]2.Държавите членки установяват опростена процедура за регистрация на хомеопатичните лекарствени продукти, посочена в член 126. [Изм. 239]

Член 126Опростена процедура за регистрация на хомеопатични лекарствени продукти [Изм. 240]1.На опростена процедура за регистрация подлежат хомеопатичните лекарствени продукти, които отговарят на всички изброени по-долу условия: [Изм. 241]а)прилагат се перорално или външно;б)навърху етикета на лекарственияхомеопатичния продукт или в свързанатаинформацията, свързана с него информация, не е посочено специфично терапевтично показаниепредназначение; [Изм. 242]в)разредени са в достатъчна степен, за да се гарантира безопасността на лекарственияхомеопатичния продукт. [Изм. 243]За целите на буква в) лекарствениятхомеопатичният продукт не може да съдържа повече от една десетохилядна част от изходната тинктура, нито повече от една стотна част от най-малката доза, използвана в алопатията, на активните вещества, чието наличие в алопатичен лекарствен продукт води до задължение за представяне на лекарско предписание. [Изм. 244]На Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да внася изменения в първа алинея, буква в) с цел да се отчете научният напредък.В момента на регистрацията държавите членки определят начина на отпускане на хомеопатичния лекарствен продукт. [Изм. 245]2.Критериите и процедурните правила, предвидени в член 1, параграф 10, буква в), член 30, глава III, раздел 6, членове 191, 195 и 204, се прилагат по аналогия закъм опростената процедура за регистрация на хомеопатични лекарствени продукти, с изключение на доказателството за терапевтична ефикасност. [Изм. 246]

Член 127Изисквания за заявление по опростената процедура за регистрацияЗаявление по опростената процедура за регистрация може да обхваща серия от хомеопатични лекарствени продукти, получени от един и същ хомеопатичен източник или източници. С цел да се докажат най-вече фармацевтичното качество и хомогенността на произведените партиди от съответните хомеопатични лекарствени продукти в заявлението се включва следното: [Изм. 247]а)научното наименование или друго наименование, фигуриращо във фармакопеята на хомеопатичния източник или източници, заедно с различните пътища на въвеждане, лекарствени форми и степен на разреждане, които се регистрират;б)досие, в което се описва начинът на получаване и на контрол на хомеопатичния източник или източници и се обосновава тяхната хомеопатична употреба въз основа на подходяща библиография;в)документация за производството и контрола за всяка лекарствена форма и описание на начина на разреждане и потенциране;г)разрешениеторазрешение за производство на съответния хомеопатичен лекарствен продукт; [Изм. 248]д)копия отна всички регистрации или разрешения, получени за същия хомеопатичен лекарствен продукт в други държави членки; [Изм. 249]е)един или повече макети на външната опаковка и първичнатана непосредствената опаковка на хомеопатичните лекарствени продукти, които се регистриратподлежащи на регистрация; [Изм. 250]ж)данни относно стабилността на хомеопатичния лекарствен продукт. [Изм. 251]

Член 128Прилагане на децентрализираната процедура и на процедурата по взаимно признаване по отношение на хомеопатичните лекарствени продукти [Изм. 252]1.Член 38, параграфи 4 и 6, членове 39—42 и член 95 не се прилагат за хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 126. [Изм. 253]2.Глава III, раздели 3—5, не се прилагат за хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 133, параграф 2. [Изм. 254]

Член 129Етикетиране на хомеопатичните лекарствени продукти [Изм. 255]Хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на посочените в член 126, параграф 1, се етикетират в съответствие с разпоредбите на глава VI и се обозначават, като върху етикетите им се посочва ясно и четливо хомеопатичното им естество. [Изм. 256]

Член 130Специфични изисквания за етикетирането на определени хомеопатични лекарствени продукти [Изм. 257]1.Освен израза „хомеопатичен лекарствен продукт“, върху етикета и когато е целесъобразно, в листовката на хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 126, параграф 1, се съдържа следната и никаква друга информация: [Изм. 258]а)научното наименование на хомеопатичния източник или източници, следвано от степента на разреждане, като се използват символи от ползваната фармакопея в съответствие с член 4, точка 62;б)име и адрес на притежателя на регистрацията, а когато е целесъобразно — и на производителя;в)начин на приложение и ако е необходимо, път на въвеждане;г)лекарствена форма;д)ясно означен срок на годност (месец, година);е)съдържание на търговската форма на представяне;ж)специални предпазни мерки при съхранение, ако има такива;з)специално предупреждение във връзка с лекарствения продукт, ако е необходимо;и)партиден номер на производителя;й)регистрационен номер;к)„хомеопатичен лекарствен продукт без одобрени терапевтични показанияиндикации“; [Изм. 259]л)предупреждение, с което потребителят се съветва да се консултира с лекар, ако симптомите продължават.По отношение на първа алинея, буква а), ако хомеопатичният лекарствен продукт е съставен от два или повече хомеопатични източника, научните наименования на източниците върху етикета могат да бъдат допълнени със свободно избрано име. [Изм. 260]2.Независимо от разпоредбите на параграф 1 държавите членки могат да изискват използването на определен вид етикети, в които се посочва:а)цената на хомеопатичния лекарствен продукт; [Изм. 261]б)условията на възстановяване на разходите от органите за социална сигурност.

Член 131Реклама на хомеопатични лекарствени продукти [Изм. 262]1.Глава XIII се прилага за всички хомеопатични лекарствени продукти. [Изм. 263]2.Чрез дерогация от параграф 1 член 176, параграф 1 не се прилага за лекарственитехомеопатичните продукти, посочени в член 126, параграф 1. [Изм. 264]Въпреки това при рекламирането на такива хомеопатични лекарствени продукти може да се използва само информацията, посочена в член 130, параграф 1. [Изм. 265]

Член 132Обмен на информация относно хомеопатичните лекарствени продукти [Изм. 266]Държавите членки обменят помежду си цялата информация, необходима за гарантиране на качеството и безопасността на хомеопатичните лекарствени продукти, произведени и предлагани на пазара на Съюза, и по-специално информацията, посочена в членове 202 и 203. [Изм. 267]

Член 133Други изисквания за хомеопатичните лекарствени продукти [Изм. 268]1.За хомеопатични лекарствени продукти, различни от посочените в член 126, параграф 1, се издава разрешение за търговия в съответствие с членове 6 и 9—14 и се поставя етикет в съответствие с глава VI. [Изм. 269]2.Всяка Държава членка може да въвеждавъведе или да прилагазапази на своята територия специфични правила за неклиничните тестовеизпитвания и клиничните изследвания на хомеопатични лекарствени продукти, различни от посочените в член 126, параграф 1, съгласнов съответствие с принципите и спецификата на хомеопатичната медицинахарактеристиките на хомеопатията, практикувана в съответнататази държава членка. [Изм. 270]В този случай съответната държава членка уведомява Комисията за действащите специфични правила.3.Глава IХ се прилага за всички хомеопатични лекарствени продукти, с изключение на посочените в член 126, параграф 1. Глава XI, глава XII, раздел 1 и глава XIV се прилагат за всички хомеопатични лекарствени продукти. [Изм. 271]

Раздел 2Специални разпоредби, приложими за традиционните растителни лекарствени продукти

Член 134Опростена процедура за регистрация на традиционни растителни лекарствени продукти1.На опростена процедура за регистрация („регистрация на основание традиционна употреба“) подлежат растителните лекарствени продукти, които отговарят на всички изброени по-долу условия:а)имат терапевтични показания, характерни единствено за традиционните растителни лекарствени продукти, които поради своя състав и приложение са предназначени и създадени за употреба без наблюдение от лекар с цел диагностика, назначаване или проследяване на лечението;б)предназначени са единствено за приложение в определена концентрация и дозировка;в)представляват препарати за перорално приложение, външно приложение или инхалиране;г)периодът на традиционна употреба, посочен в член 136, параграф 1, буква в), е изтекъл;д)данните за традиционната употреба на растителния лекарствен продукт, посочен в член 136, параграф 1, буква в), са достатъчни.Данните за употребата на лекарствен продукт, посочен в първа алинея, буква д), се считат за достатъчни, когато се доказва, че растителният лекарствен продукт не е вреден при определените условия на употреба и фармакологичните ефекти или ефикасността на растителния лекарствен продукт, установени въз основа на дългогодишна употреба и опит, са убедителни.2.Независимо от разпоредбите на член 4, параграф 1, точка 64 наличието в растителния лекарствен продукт на витамини или минерали, чиято безопасност е надлежно документирана, не представлява пречка за регистрацията на продукта съгласно параграф 1, при положение че действието на витамините и минералите е спомагателно спрямо действието на растителните активни вещества по отношение на конкретното(ите) заявено(и) терапевтично(и) показание(я).3.Въпреки това, в случай че компетентните органи преценят, че растителен лекарствен продукт, който отговаря на условията, определени в параграф 1 („традиционен растителен лекарствен продукт“), покрива критериите за издаване на национално разрешение за търговия в съответствие с член 5 или за опростена регистрация в съответствие с член 126, разпоредбите на настоящия раздел не се прилагат.

Член 135Подаване на досие за традиционен растителен лекарствен продукт1.Заявителят и притежателят на регистрация на основание традиционна употреба са установени в Съюза.2.С цел получаване на регистрация на основание традиционна употреба, заявителят подава заявление до компетентния орган на съответната държава членка.

Член 136Изисквания за заявление за регистрация на основание традиционна употреба1.Заявление за регистрация на основание традиционна употреба се придружава от:а)данните и документацията:i)посочени в точки 1, 2, 3, 5—9, 16 и 17 от приложение I,ii)резултатите от фармацевтичните тестове, посочени в приложение I,iii)кратка характеристика на продукта, без клиничните данни, посочени в приложение V,iv)за комбинации, посочени в член 4, параграф 1, точка 64 или в член 134, параграф 2 — информацията, посочена в член 134, параграф 1, първа алинея, буква д), свързана със самата комбинация; ако отделните активни вещества не са достатъчно познати, данните се отнасят и за тях;б)всяко национално разрешение за търговия или регистрация, получени от заявителя в друга държава членка или в трета държава с цел пускане на растителния лекарствен продукт на пазара, както и подробности за всяко решение за отказ за издаване на национално разрешение за търговия или регистрация, било то в Съюза или в трета държава, заедно с мотивите за това решение;в)библиографски данни или становища на експерти, които доказват, че съответният растителен лекарствен продукт или съответстващ на него лекарствен продукт е с най-малко 30-годишна медицинска употреба преди датата на подаване на заявлението, от които най-малко 15 години в рамките на Съюза;г)библиографски обзор на данните относно безопасността, придружени от експертен доклад, а при отправено допълнително искане от страна на компетентния орган на държавата членка — данни, необходими за оценка на безопасността на растителния лекарствен продукт.За целите на първа алинея, буква в), по искане на държавата членка, в която е подадено заявлението за регистрация на основание традиционна употреба, работната група по растителните лекарствени продукти изготвя становище относно наличието на достатъчно доказателства за дългогодишната употреба на растителния лекарствен продукт или на съответстващия на него растителен лекарствен продукт, както е посочено в първа алинея, буква в). Държавата членка внася съответната документация в подкрепа на препратения за разглеждане въпрос.За целите на първа алинея, буква г), ако отделните активни вещества не са достатъчно познати, данните, посочени в първа алинея, буква а), подточка iv), се отнасят и за тях.Приложение II се прилага по аналогия за данните и документите, посочени в първа алинея, буква а).2.Изискването да се докаже, че растителният лекарствен продукт има най-малко 30-годишна медицинска употреба, посочено в параграф 1, първа алинея, буква в), е изпълнено дори когато предлагането на продукта на пазара не се е основавало на конкретно разрешение за търговия. То е изпълнено и когато броят или количеството на съставките на растителния лекарствен продукт е намален(о) през посочения период.3.Когато растителният лекарствен продукт е бил в употреба в Съюза в продължение на по-малко от 15 години, но иначе отговаря на условията за регистрация на основание традиционна употреба съгласно параграф 1, компетентният орган на държавата членка, в която е подадено заявлението за регистрация на основание традиционна употреба, отнася заявлението за традиционния растителен лекарствен продукт за разглеждане от работната група по растителните лекарствени продукти и представя съответната документация в негова подкрепа.Работната група по растителните лекарствени продукти преценява дали са спазени другите критерии за регистрация на основание традиционна употреба, посочени в член 134, различни от периода на традиционна употреба. Ако работната група по растителните лекарствени продукти прецени, че е възможно, тя изготвя монография на Съюза за растенията с медицинска употреба, както е посочено в член 141, параграф 3, която се взема предвид от компетентния орган на държавата членка при вземането на окончателното решение по заявлението за регистрация на основание традиционна употреба.

Член 137Прилагане на процедурата по взаимно признаване по отношение на традиционните растителни лекарствени продукти1.Глава III, раздели 3—5 се прилагат по аналогия за регистрациите на основание традиционна употреба, издадени в съответствие с член 134, при условие че:а)е изготвена монография на Съюза за растенията с медицинска употреба съгласно член 141, параграф 3; илиб)традиционният растителен лекарствен продукт е съставен от растителни вещества, растителни препарати или комбинации от тях, включени в списъка, посочен в член 139.2.За традиционните растителни лекарствени продукти, които не са обхванати от параграф 1, при оценка на заявленията за регистрация на основание традиционна употреба компетентният орган на всяка държава членка взема надлежно предвид регистрациите, издадени от компетентния орган на друга държава членка в съответствие с настоящия раздел.

Член 138Отказ за регистрация на традиционни растителни лекарствени продукти1.Регистрацията на основание традиционна употреба се отказва, ако заявлението не отговаря на разпоредбите на членове 134, 135 или 136 или ако е изпълнено някое от следните условия:а)качественият или количественият състав не отговаря на заявения;б)терапевтичните показания не отговарят на условията, определени в член 134;в)традиционният растителен лекарствен продукт може да бъде вреден при нормални условия на употреба;г)данните относно традиционната употреба са недостатъчни, особено ако фармакологичните ефекти или ефикасността, установени въз основа на дългогодишна употреба и опит, не са убедителни;д)фармацевтичното качество не е доказано по задоволителен начин.2.Компетентните органи на държавите членки уведомяват заявителя, Комисията и всеки компетентен орган на държава членка, който поиска, за всяко взето от тях решение за отказ на регистрация на основание традиционна употреба, както и за мотивите за отказа.

Член 139Списък на растителните вещества, растителните препарати и комбинации от тях1.Комисията приема актове за изпълнение с цел установяване на списък на растителните вещества, препарати и комбинации от тях, които да се използват в традиционни растителни лекарствени продукти, като взема предвид проекта на списъка, изготвен от работната група по растителните лекарствени продукти. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2. Списъкът съдържа терапевтичното показание, определената концентрация и дозировка и пътя на въвеждане на всяко растително вещество, както и всяка друга информация, необходима за безопасната употреба на растителното вещество като традиционен растителен лекарствен продукт.2.Ако заявлението за регистрация на основание традиционна употреба се отнася за растително вещество, препарат или комбинация от тях, съдържащи се в списъка, посочен в параграф 1, данните, посочени в член 136, параграф 1, букви б), в) и г), не се изискват и член 138, параграф 1, букви в) и г) не се прилагат.3.Ако растително вещество, препарат или комбинация вече не фигурира в списъка, посочен в параграф 1, регистрацията съгласно параграф 2 на растителни лекарствени продукти, съдържащи това вещество, се отменя, освен ако в срок от три месеца не бъдат представени данните и документите, посочени в член 136, параграф 1.

Член 140Други изисквания за традиционните растителни лекарствени продукти1.Член 1, параграф 5, букви а) и б) и член 1, параграф 10, буква в), членове 6—8, 29, 30, 44, 46, 90, 155, член 188, параграфи 1 и 11, членове 191, 195, 196, 198, член 199, параграф 2, членове 202, 203 и 204 и глави IX и XI от настоящата директива, както и Директива 2003/94/ЕОДиректива 2003/94/EО на Комисията от 8 октомври 2003 г. относно установяване на принципи и насоки за добра производствена практика по отношение на лекарствените продукти за хуманна употреба и изпитваните лекарствени продукти за хуманна употреба (ОВ L 262, 14.10.2003 г., стр. 22). на Комисията се прилагат mutadis mutandis за регистрации на основание традиционна употреба, предоставени съгласно настоящия раздел.2.В допълнение към изискванията, определени в членове 63—66, 70—79 и в приложение IV, върху етикета и в листовката на традиционен растителен лекарствен продукт се посочва, че:а)продуктът представлява традиционен растителен лекарствен продукт, предназначен за употреба при посоченото(ите) терапевтична(и) показание(я) единствено въз основа на дългогодишната му употреба; иб)потребителят следва да се консултира с лекар или с квалифицирано медицинско лице, ако симптомите продължават по време на употребата на традиционния растителен лекарствен продукт или ако се прояви неотбелязан в листовката неблагоприятнипоявят нежелани последици. както и [Изм. 272]бa) ползвателят се консултира с лекар или квалифицирано медицинско лице за информация относно възможни противопоказания или фармакологични взаимодействия с други лекарства. [Изм. 273]Всяка държава членка може да поиска върху етикета или в листовката да се посочва също естеството на въпросната традиционна употреба.3.В допълнение към изискванията, посочени в глава XIII, във всяка реклама на традиционен растителен лекарствен продукт, регистриран съгласно настоящия раздел, се посочватрябва да съдържа следното изявление: традиционен растителен лекарствен продукт, предназначен за употреба при посоченото(ите) терапевтично(и) показание(я) единствено въз основа на дългогодишната му употреба. За повече информация се консултирайте с медицински специалист. [Изм. 274]

Член 141Работна група по растителните лекарствени продукти1.Създава се работна група по растителните лекарствени продукти, както е посочено в член 142 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. Работната група е част от Агенцията и има следната компетентност:а)по отношение на регистрациите на основание традиционна употреба:i)да изпълнява задачите, произтичащи от член 136, параграфи 1 и 3,ii)да изпълнява задачите, произтичащи от член 137,iii)да изготви проект за списък на растителните вещества, препарати и комбинациите от тях, както е посочено в член 139, параграф 1,iv)да изготвя монографии на Съюза за традиционни растителни лекарствени продукти, както е посочено в параграф 3;б)по отношение на издаването на разрешения за търговия за растителни лекарствени продукти — да изготвя монографии на Съюза за растителни лекарствени продукти, както е посочено в параграф 3;в)по отношение на сезирането на Агенцията съгласно глава III, раздел 5 или член 95 във връзка с традиционните растителни лекарствени продукти, посочени в член 134 — да изпълнява задачите, определени в член 41;г)когато въпрос, засягащ други лекарствени продукти, съдържащи растителни вещества, различни от лекарствените продукти с традиционна употреба, бъде отнесен до Агенцията съгласно глава III, раздел 5 или член 95 — да дава становище относно растителното вещество, когато е целесъобразно.Подходящата координация с Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба се осигурява чрез процедура, която се определя от изпълнителния директор на Агенцията в съответствие с член 145, параграф 10 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004].2.Всяка държава членка определя един член и един заместник в работната група по растителните лекарствени продукти с мандат три години с възможност за подновяване.Заместниците представляват членовете и гласуват от тяхно име в тяхно отсъствие. Членовете и заместниците се избират в зависимост от функциите и опита им при оценяването на растителни лекарствени продукти и представляват компетентните органи на държавите членки.Членовете на работната група по растителните лекарствени продукти могат да бъдат придружавани от експерти в конкретни научни или технически области.3.Работната група по растителните лекарствени продукти изготвя монографии на Съюза за растителните лекарствени продукти във връзка със заявленията, подадени съгласно член 13, както и за традиционните растителни лекарствени продукти.След изготвянето им монографиите на Съюза за растенията с медицинска употреба се вземат предвид от компетентните органи на държавите членки при разглеждането на заявления. До изготвянето на такава монография на Съюза за растенията с медицинска употреба може да се ползват други подходящи монографии, публикации или данни.След изготвянето на нова монография на Съюза за растенията с медицинска употреба притежателят на регистрацията на основание традиционна употреба преценява дали е необходимо съответно да се промени регистрационното досие. Притежателят на регистрацията на основание традиционна употреба уведомява компетентния орган на съответната държава членка за всяка такава промяна.Изготвените монографии за растенията с медицинска употреба се публикуват.4.Разпоредбите на член 146, параграфи 3—5 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], приложими за работната група, се прилагат по аналогия и за работната група по растителните лекарствени продукти.5.Работната група по растителните лекарствени продукти изготвя свой процедурен правилник.

Глава XIПроизводство и вносРаздел 1Производство и внос на лекарствени продукти

Член 142Разрешение за производство1.Държавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че за производството на лекарствени продукти на тяхната територия се изисква разрешение („разрешение за производство“). Разрешение за производство се изисква и ако произведените лекарствени продукти са предназначени за износ.2.Разрешението за производство, посочено в параграф 1, се изисква както за цялостно, така и за частично производство, а също и за различните процеси на разфасоване, опаковане или изготвяне на формата на представяне.3.Чрез дерогация от параграф 2 разрешение за производство не се изисква за следното:а)подготовка, разфасоване, промени в опаковката или във формата на представяне, когато тези процеси се извършват единствено с цел продажба на дребно и доставка в болници, от фармацевти в аптеки, отпускащи лекарства, или от лица, законно оправомощени в държавите членки да извършват такива процеси.; или [Изм. 275]б)децентрализирани обекти, в които се извършват етапи на производството или изпитването под отговорността на квалифицираното лице на централен обект, посочено в член 151, параграф 3.4.Разрешение за производство се изисква и за внос на лекарствени продукти, идващи от трети държави в държава членка.Настоящата глава, член 195, параграф 5 и член 198 се прилагат за вноса на лекарствени продукти от трети държави.5.Държавите членки въвеждат информацията относно разрешението за производство, посочено в параграф 1, в базата данни на Съюза, посочена в член 188, параграф 15.

Член 143Изисквания за разрешение за производство1.За да получи разрешение за производство, заявителят подава заявление по електронен път до компетентния орган на съответната държава членка.Заявлението съдържа следните данни:а)лекарствените продукти, лекарствените форми и производствените операции, които ще се произвеждат, внасят или извършват, както и мястото, където ще се извършва дейността;б)доказателство, че за производството или вноса на горепосоченото заявителите имат на разположение подходящи и достатъчни помещения, техническо оборудване и съоръжения за контрол, отговарящи на законовите изисквания, които съответната държава членка е установила по отношение на производството, контрола и съхраняването на лекарствени продукти в съответствие с член 8;в)доказателство, че заявителите имат на разположение поне едно квалифицирано лице по смисъла на член 151;г)пояснение дали обектът е централният обект, отговорен за надзора на децентрализираните обекти.2.Заявителят предоставя по електронен път данни в подкрепа на горепосоченото в заявлението си.

Член 144Издаване на разрешение за производство1.Официалните представители на компетентния орган на съответната държава членка извършват инспекция, за да се уверят в точността на данните, включени в заявлението, подадено в съответствие с член 143.Когато точността на данните бъде потвърдена в съответствие с първа алинея и не по-късно от 90 дни след получаване на заявлението, подадено в съответствие с член 143, компетентният орган на държавата членка издава или отказва разрешение за производство.2.С цел да гарантира надлежното представяне на данните, посочени в член 143, компетентният орган на държавата членка може да издаде разрешение за производство при определени условия.За централните обекти разрешението за производство включва писмено потвърждение за всеки децентрализиран обект, че производителят на лекарствения продукт проверява спазването на принципите на добрата производствена практика, посочени в член 160, като извършва редовни одити в съответствие с член 147, параграф 1, първа алинея, буква е).3.Разрешението за производство се прилага само за лекарствените продукти, лекарствените форми, производствените операции и помещенията, посочени в заявлението, както и за помещенията на съответния централен обект, когато в децентрализирани обекти, регистрирани в съответствие с член 148, се извършват децентрализирани дейности по производство или изпитване.

Член 145Промени в разрешение за производствоАко притежателят на разрешение за производство поиска промяна в данните, посочени в член 143, параграф 1, втора алинея, компетентният орган на държавата членка изменя разрешението за производство не по-късно от 30 дни от искането. В изключителни случаи този срок може да бъде удължен до 90 дни.

Член 146Искане за допълнителна информацияКомпетентният орган на държавата членка може да изиска от заявителя да представи допълнителна информация за данните, предоставени съгласно член 143, параграф 1, и за квалифицираното лице, посочено в член 151; когато компетентният орган на държавата членка отправи такова искане, сроковете, посочени в член 144, параграф 1, втора алинея и в член 145, спират да текат до предоставянето на допълнителната информация.

Член 147Задължения на притежателя на разрешението за производство1.Държавите членки гарантират, че притежателите на разрешения за производство:а)разполагат с персонал, който отговаря на законовите изисквания, действащи в държавата членка, както по отношение на производството, така и по отношение на контрола;б)изхвърлят лекарствените продукти, за които е издадено разрешение за търговия, само в съответствие със законодателството на държавите членки;в)уведомяват предварително компетентния орган на държавата членка за всички промени, които желаят да направят в данните, предоставени в съответствие с член 143;г)разрешават на официалните представители на компетентния орган на държавата членка достъп по всяко време до своите помещения, и до помещенията на централния или на децентрализирания обект, когато в децентрализирани обекти се извършват дейности по производство или изпитване, свързани с централен обект;д)дават възможност на квалифицираните лица, посочени в член 151, да изпълняват задълженията си, когато е целесъобразно, и в децентрализирани обекти, например като предоставят на тяхно разположение всички необходими ресурси;е)спазват принципите на добрата производствена практика за лекарствените продукти във всеки съответен обект и по всяко време;ж)използват само активни вещества, които са произведени в съответствие с добрата производствена практика за активните вещества и се разпространяват в съответствие с добрите дистрибуторски практики за активните вещества;з)уведомяват незабавно компетентния орган на държавата членка и притежателя на разрешението за търговия, ако получат информация, че лекарствени продукти, които попадат в обхвата на тяхното разрешение за производство, са фалшифицирани или има съмнения, че са фалшифицирани, независимо от начина на разпространението им;и)проверяват дали производителите, вносителите или търговците, от които получават активни вещества, са регистрирани от компетентния орган на държавата членка, в която са установени; ий)проверяват автентичността и качеството на активните и на помощните вещества.йa) използват подходяща система за пречистване на отпадъчни води; [Изм. 276]йб) спазват относимите мерки за ограничаване на риска, установени в съответствие с член 22. [Изм. 277]По отношение на първа алинея, буква в) компетентният орган на държавата членка при всички случаи се уведомява незабавно, ако квалифицираното лице, посочено в член 143, параграф 1, буква в) и в член 151, бъде сменено неочаквано.За целите на букви е) и ж) притежателите на разрешения за производство проверяват спазването на добрата производствена практика и на добрите дистрибуторски практики от страна съответно на производителя и на търговците на активни вещества, като извършват проверки в обектите за производство и търговия на производителя и на търговците на активни вещества. Притежателите на разрешения за производство проверяват спазването самостоятелно или чрез субект, действащ от тяхно име по силата на договор.2.Притежателят на разрешението за производство гарантира, че помощните вещества са подходящи за употреба в лекарствени продукти, като установява наличието на подходяща добра производствена практика въз основа на официална оценка на риска.3.Притежателят на разрешението за производство гарантира прилагането на подходящата добра производствена практика, установена в съответствие с параграф 2. Притежателят на разрешението за производство документира мерките, предприети в съответствие с параграфи 1 и 2.

Член 148Процес на регистрация и вписване на децентрализирани обекти1.Притежателят на разрешението за производство на централния обект регистрира всички свои децентрализирани обекти в съответствие с разпоредбите на настоящия член.2.Притежателят на разрешението за производство на централния обект изисква от компетентния орган на държавата членка, в която е установен децентрализираният обект, да регистрира децентрализирания обект.3.Притежателят на разрешението за търговия може да започне дейност в децентрализирания обект, свързана с централния обект, само когато децентрализираният обект е регистриран в базата данни на Съюза, посочена в член 188, параграф 15, и компетентният орган на държавата членка, в която се намира децентрализираният обект, е създал хипервръзка в базата данни към разрешението на съответния централен обект.4.Компетентният орган на държавата членка, в която е установен децентрализираният обект, отговаря в съответствие с член 188 за надзора на дейностите по производство и изпитване, извършвани в децентрализирания обект.5.За целите на параграф 2 притежателят на разрешението за производство на централния обект подава формуляр за регистрация, който включва най-малко следната информация:а)наименование или фирма и постоянен адрес на децентрализирания обект и доказателство за установяване в Съюза;б)лекарствените продукти, които подлежат на етапи на производство или изпитване в децентрализирания обект, включително дейностите по производство или изпитване, които трябва да се извършват за тези лекарствени продукти;в)данни относно помещенията на децентрализирания обект и техническото оборудване за извършване на съответните дейности;г)данните на разрешението за производство на централния обект;д)писменото потвърждение съгласно член 144, параграф 2, втора алинея, че производителят на лекарствения продукт проверява спазването на принципите на добрата производствена практика, посочени в член 160, като извършва одити.6.Компетентният орган на държавата членка, упражняваща надзор върху децентрализирания обект съгласно параграф 4, може да реши да извърши инспекция, както е посочено в член 188, параграф 1, първа алинея, буква а). В такива случаи този компетентен орган си сътрудничи с компетентния орган на държавата членка, отговорна за надзора на централния обект.7.След регистрирането на децентрализирания обект съгласно параграф 2 притежателят на разрешението за производство на централния обект вписва регистрирания децентрализиран обект в разрешението за производство на централния обект.8.Компетентният орган на държавата членка, упражняващ надзор върху децентрализирания обект съгласно параграф 4, си сътрудничи със съответните органи, отговорни за надзора на дейностите по производство или изпитване съгласно други актове на Съюза, по отношение на следното:а)лекарствени продукти, произведени в децентрализиран обект, чието изпитване или производство включва използване на суровини, лекарствени продукти, уредени съгласно други относими актове от правото на Съюза, или лекарствени продукти, предназначени да бъдат комбинирани с медицински изделия;б)когато се извършват специфични дейности по производство или изпитване на лекарствени продукти, съдържащи, състоящи се или получени от вещества от човешки произход, за които се прилагат специфични дейности по производство или изпитване в рамките на децентрализиран обект, за който е издадено разрешение и съгласно [Регламента относно ВЧП].9.Когато е уместно, компетентните органи на държавата членка, упражняващи надзор върху централните и децентрализираните обекти, могат да поддържат връзка с компетентния орган на държавата членка, отговорна за надзора на разрешението за търговия. [Изм. 278]

Член 149Условия, свързани с показателите за безопасност1.Показателите за безопасност, посочени в приложение IV, не се премахват, нито се закриват частично или изцяло, освен ако са изпълнени следните условия:а)притежателят на разрешението за производство проверява, преди частично или напълно да премахне или закрие показателите за безопасност, дали съответният лекарствен продукт е автентичен и дали не е бил подправен;б)притежателят на разрешението за производство изпълнява изискванията на приложение IV, като заменя тези показатели за безопасност с показатели за безопасност, равностойни на тях, що се отнася до възможността за проверка на автентичността, идентификация и осигуряване на доказателства за подправянето на лекарствения продукт. Тази замяна се извършва, без да се отваря първичната опаковка.Показателите за безопасност се считат за равностойни, ако:i)отговарят на изискванията, определени в делегираните актове, приети в съответствие с член 67, параграф 2, иii)са също толкова ефективни, що се отнася до проверката на автентичността и идентификацията на лекарствените продукти и осигуряването на доказателства за подправянето на лекарствените продукти;в)замяната на показателите за безопасност се извършва в съответствие с приложимата добра производствена практика за лекарствени продукти; иг)замяната на показателите за безопасност подлежи на надзор от страна на компетентния орган на държавата членка.2.Притежателите на разрешения за производство, включително тези, които изпълняват дейностите, посочени в параграф 1, се считат за производители и следователно носят отговорност за вреди в случаите и при условията, предвидени в Директива 85/374/ЕИО.

Член 150Потенциално фалшифицирани лекарствени продукти1.Чрез дерогация от член 1, параграф 2 и без да се засяга глава ХII, раздел 1, държавите членки предприемат необходимите мерки, за да предотвратят пускането в обращение на лекарствени продукти, които са въведени в Съюза, но не са предназначени за пускане на пазара на Съюза, когато има достатъчно основания за съмнения, че тези продукти са фалшифицирани.2.Държавите членки организират срещи с участието на организации на пациентите и на потребителите и ако е необходимо — на служители по правоприлагането на държавите членки, с цел съобщаването на публична информация за действията, предприети в областта на предотвратяването и правоприлагането за борба срещу фалшифицирането на лекарствени продукти.3.С цел да се установи какви са необходимите мерки, посочени в параграф 1, на Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни параграф 1, като определи критериите, които трябва да се вземат предвид, и проверките, които трябва да се извършват, при оценката на потенциално фалшифицираните лекарствени продукти, въведени в Съюза, но непредназначени за пускане на пазара.

Член 151Наличие на квалифицирано лице1.Държавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че притежателят на разрешение за производство разполага постоянно и непрекъснато с поне едно квалифицирано лице, пребиваващо и извършващо дейност в Съюза, в съответствие с условията, определени в член 152, което отговаря по-специално за изпълнението на задълженията, посочени в член 153.2.Притежател на разрешение за производство, който е физическо лице и отговаря в лично качество на условията, определени в приложение III, може да поеме отговорността, посочена в параграф 1.3.Когато разрешението за производство се предоставя на централен обект, посочен в заявлението съгласно член 144, параграф 3, квалифицираното лице, посочено в параграф 1, отговаря и за изпълнението на задълженията, определени в член 153, параграф 4, по отношение на децентрализираните обекти.

Член 152Квалификация на квалифицираното лице1.Държавите членки гарантират, че квалифицираното лице, посочено в член 151, отговаря на условията за квалификация, установени в приложение III.2.Притежателят на разрешението за производство и квалифицираното лице гарантират, че придобитият практически опит е подходящ за видовете продукти, които ще бъдат сертифицирани.3.Компетентният орган на държавата членка може да установи подходящи административни процедури, за да провери дали квалифицирано лице, посочено в параграф 1, отговаря на условията, определени в приложение III.

Член 153Отговорности на квалифицираното лице1.Държавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че при спазване на процедурите, посочени в член 154, и без да се засягат отношенията му с притежателя на разрешението за производство, квалифицираното лице, посочено в член 151, носи отговорност да следи:а)за лекарствени продукти, произведени в рамките на съответните държави членки — че всяка производствена партида от лекарствени продукти е произведена и проверена в съответствие със законите, действащи в тази държава членка, и в съответствие с изискванията на разрешението за търговия;б)за лекарствени продукти, внесени от трети държави, независимо дали са произведени в Съюза — че всяка производствена партида е преминала в държава членка през пълен качествен анализ, през количествен анализ най-малко на всички активни вещества и през всички други тестове или проверки, необходими, за да се гарантира качеството на лекарствените продукти в съответствие с изискванията на разрешението за търговия.За лекарствени продукти, предназначени за пускане на пазара на Съюза, квалифицираното лице, посочено в член 151, гарантира, че показателите за безопасност, посочени в приложение IV, са нанесени върху опаковката.Партидите от лекарствени продукти, които са преминали през контрола, посочен в първа алинея, буква б), в дадена държава членка, се освобождават от този контрол, ако се предлагат на пазара в друга държава членка и се придружават от доклади за контрол, подписани от квалифицираното лице.2.За лекарствени продукти, внесени от трета държава, когато Съюзът е постигнал подходяща договореност с държавата износител, за да се гарантира, че производителят прилага стандарти за добра производствена практика, които са най-малко равностойни на установените от Съюза, и че контролът, посочен в параграф 1, първа алинея, буква б), е извършен в държавата износител, квалифицираното лице може да бъде освободено от отговорност за извършването на този контрол.3.Във всички случаи, и по-специално когато лекарствените продукти се пускат за продажба, квалифицираното лице удостоверява в регистър или в равностоен формат, предвиден за тази цел, че всяка производствена партида отговаря на разпоредбите на настоящия член; посоченият регистър или равностойният формат текущо се актуализира при извършване на операции и остава на разположение на официалните представители на компетентния орган на държавата членка за периода, определен в разпоредбите на съответната държава членка, и във всеки случай поне за пет години.4.За целите на член 151, параграф 3 квалифицираното лице също така:а)упражнява надзор, така че дейностите по производство или изпитване, извършвани в децентрализираните обекти, да съответстват на принципите на съответните добри производствени практики, посочени в член 160, и на разрешението за търговия;б)предоставя писмено потвърждение, както е посочено в член 144, параграф 2, втора алинея;в)изпраща уведомление на компетентния орган на държавата членка, в която е установен децентрализираният обект, със списък на промените, които са настъпили по отношение на информацията, предоставена във формуляра за регистрация, подаден съгласно член 148, параграф 5.Всички промени, които могат да окажат въздействие върху качеството или безопасността на лекарствените продукти, които се произвеждат или изпитват в децентрализирания обект, трябва да бъдат съобщавани незабавно.На Комисията се предоставя правомощието да приеме делегиран акт в съответствие с член 215, за да допълни първа алинея, буква в), като уточни уведомлението, извършвано от квалифицираното лице.

Член 154Кодекс за професионална етика1.Държавите членки гарантират, че задълженията на квалифицираните лица, посочени в член 151, се изпълняват, като приемат подходящи административни мерки или задължават тези лица да спазват кодекс за професионална етика.2.Държавите членки могат да предвидят временно отстраняване от длъжност на квалифицирано лице по член 151 при започване на административни или дисциплинарни процедури срещу него поради неизпълнение на задълженията му, предвидени в член 153.

Член 155Сертификат за износ на лекарствен продукт1.По искане на производителя, износителя или компетентните органи на трета държава вносител, държавите членки удостоверяват, че производителят на лекарствените продукти притежава разрешение за производство. При издаването на такива сертификати държавите членки:а)вземат предвид основните административни разпоредби на Световната здравна организация;б)за лекарствени продукти, предназначени за износ, които вече са разрешени на тяхна територия — представят кратката характеристика на продукта, одобрена от тях в съответствие с член 43.2.Когато производителят не притежава разрешение за търговия, той представя пред органите, отговорни за издаването на сертификата по параграф 1, декларация, в която се разяснява защо не е налице разрешение за търговия.

Раздел 2Производство, внос и търговия с активни вещества

Член 156Производство на активни веществаЗа целите на настоящата директива производството на активни вещества, използвани в производствения процес на лекарствен продукт, включва както пълното, така и частичното производство или внос на активно вещество и различните процеси на разфасоване, опаковане или приготвяне на формата на представяне преди влагането му в лекарствен продукт, включително повторно опаковане или повторно етикетиране, които се извършват от търговец на активни вещества.

Член 157Регистрация на вносителите, производителите и търговците с активни вещества1.Вносителите, производителите и търговците с активни вещества, които са установени в Съюза, регистрират дейността си при компетентния орган на държавата членка, в която са установени.2.Формулярът за регистрация, който се подава по електронен път, включва най-малко следната информация:а)име или фирма и постоянен адрес;б)активните вещества, които ще се внасят, произвеждат или разпространяват;в)данни за помещенията и техническото оборудване за дейността им.3.Лицата, посочени в параграф 1, подават формуляра за регистрация по електронен път до компетентния орган на държавата членка най-малко 60 дни преди планираното начало на дейността им.4.Компетентният орган на държавата членка може, въз основа на оценка на риска, да реши да извърши инспекция. Ако компетентният орган на държавата членка уведоми заявителя в срок от 60 дни от получаване на формуляра за регистрация, че ще бъде извършена инспекция, дейността не започва, преди компетентният орган на държавата членка да е уведомил заявителя, че може да започне дейност. Ако в срок от 60 дни от получаването на формуляра за регистрация компетентният орган на държавата членка не е уведомил заявителя, че ще бъде извършена инспекция, заявителят може да започне дейността си.5.Лицата, посочени в параграф 1, изпращат ежегодно на компетентния орган на държавата членка по електронен път списък с всички настъпили промени в информацията, предоставена във формуляра за регистрация. Всички промени, които могат да окажат въздействие върху качеството или безопасността на активните вещества, които се произвеждат, внасят или търгуват, трябва да бъдат съобщени незабавно.6.Компетентният орган на държавата членка въвежда информацията, предоставена в съответствие с параграф 2, в базата данни на Съюза, посочена в член 188, параграф 15.

Член 158Условия за внос на активни вещества1.Държавите членки предприемат подходящи мерки, за да гарантират, че производството, вносът и търговията с активни вещества на тяхна територия, включително на активни вещества, предназначени за износ, са в съответствие с принципите на добрата производствена практика и добрите дистрибуторски практики за активни вещества, посочени в делегираните актове, приети в съответствие с член 160.2.Активни вещества се внасят само ако са изпълнени следните условия:а)активните вещества са произведени в съответствие с принципи на добрата производствена практика, които са най-малко равностойни на установените в Съюза съгласно член 160; иб)активните вещества са придружени от писмено потвърждение, издадено от компетентния орган на третата държава износител, в което се посочва, че:i)принципите на добрата производствена практика, приложими спрямо производствения обект, в който се произвежда изнасяното активно вещество, са най-малко равностойни на установените в Съюза съгласно член 160,ii)съответният производствен обект подлежи на редовен, строг и прозрачен контрол и в него се прилага ефективно добрата производствена практика, като това включва многократни и внезапни инспекции с цел да се гарантира защита на общественото здраве, най-малко равностойна на тази в Съюза, иiii)в случай на констатирано неспазване информацията за тези констатации се предоставя без неоправдано забавяне на Съюза от третата държава износител.3.Условията, определени в параграф 2, буква б), не се прилагат, ако държавата износител е включена в списъка, посочен в член 159, параграф 2.4.Условията, определени в параграф 2, буква б), могат да бъдат отменени от всеки компетентен орган на държава членка за срок, който не надвишава валидността на сертификата за добра производствена практика, издаден в съответствие с член 188, параграф 13, когато обектът, в който се произвежда активно вещество за износ, е бил инспектиран от компетентния орган на държава членка и е установено, че отговаря на принципите на добрата производствена практика, установени съгласно член 160.

Член 159Активни вещества, внесени от трети държави1.По искане на трета държава Комисията извършва оценка дали регулаторната рамка на тази държава, приложима за активните вещества, изнасяни в Съюза, и съответните ѝ дейности за контрол и правоприлагане осигуряват равнище на защита на общественото здраве, равностойно на това в Съюза.Оценката се извършва под формата на преглед на съответната документация, представена по електронен път, и освен ако не съществуват договорености по член 153, параграф 2, приложими за тази област на дейност, посочената оценка включва преглед на място на регулаторната система на третата държава и ако е необходимо, наблюдение на инспекция на един или повече обекти за производство на активни вещества в третата държава.2.Въз основа на оценката, посочена в параграф 1, Комисията може да приема актове за изпълнение с цел включване на третата държава в списък и прилагане на изискванията, посочени във втора алинея. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата по разглеждане, посочена в член 214, параграф 2.При оценката на третата държава съгласно параграф 1 Комисията взема предвид следното:а)правилата за добра производствена практика на тази държава;б)честотата на инспекциите за проверка на спазването на добрата производствена практика;в)ефективността на прилагането на добрата производствена практика;г)честотата и бързината, с която третата държава предоставя информация за производители на активни вещества, които не спазват изискванията.3.Комисията проверява редовно дали са изпълнени условията, посочени в параграф 1. Първата проверка се извършва не по-късно от 3 години след включването на третата държава в списъка, посочен в параграф 2.4.Комисията извършва оценката, посочена в параграф 1, и проверката, посочена в параграф 3, в сътрудничество с Агенцията и с компетентните органи на държавите членки.

Раздел 3Принципи на добрата производствена практика и на добрите дистрибуторски практики

Член 160Правила, приложими за лекарствените продукти и за активните веществаНа Комисията можесе предоставя правомощието да приема делегирани актове за изпълнение в съответствие с член 214, параграф 2215, за да допълни настоящата директива, като определиуточни следното: [Изм. 279]а)принципите на добрата производствена практика и на добрите дистрибуторски практики за лекарствени продукти, допълнени, когато е уместно, от специфични мерки, приложими по-специално към лекарствените форми, лекарствените продукти или производствените дейности в съответствие с принципите на доброто производство;б)принципите на добрата производствена практика и на добрите дистрибуторски практики за активни вещества.бa) мерките за намаляване на отрицателните последици за околната среда от производството на лекарствени продукти. [Изм. 280]Когато е уместно, тези принципи се определят в съответствие с принципите на добрите практики, установени съгласно всяка друга правна рамка на Съюза.

Член 161Правила, приложими за помощните веществаНа Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215, за да допълни настоящата директива по отношение на официалната оценка на риска с цел установяване на подходящата добра производствена практика за помощните вещества, посочена в член 147, параграф 2. При тази оценка на риска се отчитат изискванията и на други подходящи системи за качество, източникът и предназначението на помощните вещества, както и недостатъци по отношение на качеството в миналото.

Глава XIIТърговия на едро и продажба от разстояниеРаздел 1Търговия на едро и посредничество в областта на лекарствените продукти

Член 162Търговия на едро с лекарствени продукти1.Без да се засягат разпоредбите на член 5, държавите членки предприемат всички необходими действия, за да гарантират, че на тяхната територия се търгува само с лекарствени продукти, за които е издадено разрешение за търговия в съответствие с правото на Съюза.2.В случай на търговия на едро, включително съхранение, лекарствените продукти са обхванати от централизирано разрешение за търговия или от национално разрешение за търговия.3.Търговците, които възнамеряват да внесат лекарствен продукт от друга държава членка, уведомяват притежателя на разрешението за търговия и компетентния орган на държавата членка, в която ще се внася лекарственият продукт, за намерението си да внесат този лекарствен продукт.4.В случай на лекарствени продукти обхванати от национално разрешение за търговия, уведомлението до компетентния орган на държавата членка, посочено в параграф 3, не засяга допълнителните процедури, предвидени в законодателството на тази държава членка, нито таксите, дължими на компетентния орган на държавата членка за разглеждане на уведомлението.5.В случай на лекарствени продукти, обхванати от централизирано разрешение за търговия, търговецът подава същото уведомление, посочено в параграф 3, до Агенцията, която ще има за задача да провери спазването на условията, предвидени в правото на Съюза в областта на лекарствените продукти и в разрешенията за търговия. За тази проверка на Агенцията се заплаща такса.

Член 163Разрешение за търговия на едро с лекарствени продукти1.Компетентният орган на съответната държава членка предприема всички подходящи мерки, за да гарантира, че за търговията на едро с лекарствени продукти се изисква разрешение за извършване на дейност като търговец на едро с лекарствени продукти („разрешение за търговия на едро“). В разрешението за търговия на едро се посочват помещенията, лекарственитекатегориите лекарствени продукти и операциите по търговия на едро, за които то е валидно. [Изм. 281]2.Когато лица, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти на населението, могат съгласно националното право да извършват и търговия на едро, тези лица подлежат на разрешението, предвидено в параграф 1.3.Разрешението за производство, което се изисква съгласно член 142, включва разрешение за търгуване на едро с лекарствените продукти, за които се отнася. Разрешението за търговия на едро не освобождава от задължението, установено в член 142, да се притежава разрешение за производство и да се спазват условията, определени в това отношение, дори когато стопанската дейност, свързана с производството или вноса, е второстепенна.4.Компетентният орган на съответната държава членка въвежда информацията, свързана с разрешенията за търговия на едро, в базата данни на Съюза, посочена в член 188, параграф 15.5.Компетентният орган на държавата членка, издала разрешението за търговия на едро за помещения, намиращи се на нейната територия, гарантира, че контролът на лицата, получили разрешение да извършват дейност като търговец на едро на лекарствени продукти, и инспекциите на техните помещения се извършват с подходяща честота.Компетентният орган на държавата членка, издала разрешението за търговия на едро, спира действието му или го отменя, ако условията за предоставянето му, посочени в член 162, вече не са изпълнени. В такъв случай държавата членка уведомява без неоправдано забавяне другите държави членки и Комисията за това.6.Когато компетентен орган на държава членка счита, че условията за предоставяне на разрешение за търговия на едро, посочени в член 162, не са изпълнени по отношение на разрешение за търговия на едро, издадено от компетентния орган на друга държава членка, той уведомява без неоправдано забавяне Комисията и компетентния орган на другата държава членка за това. Компетентният орган на другата държава членка предприема мерките, които счита за необходими, и уведомява Комисията и компетентния орган на първата държава членка за тези мерки и причините за тях.

Член 164Изисквания за разрешение за търговия на едро1.За да получат разрешение за търговия на едро, заявителите подават заявление по електронен път до компетентния орган на съответната държава членка.2.Заявлението, посочено в параграф 1, включва следните данни:а)потвърждение и доказателство, че заявителите разполагат с подходящи и достатъчни помещения, инсталации и оборудване, за да гарантират правилното съхранение и търгуване с лекарствените продукти;б)потвърждение и доказателство, че заявителите разполагат с подходящо обучен персонал, и по-специално с квалифицирано лице, определено за отговорно, които отговарят на условията, предвидени в законодателството на съответната държава членка;в)ангажимент да изпълняват задълженията, възложени им съгласно разпоредбите на член 166.

Член 165Издаване на разрешение за търговия на едро1.Официалните представители на компетентния орган на съответната държава членка извършват инспекция, за да потвърдят точността на данните, предоставени съгласно член 164.Когато точността на данните бъде потвърдена в съответствие с първа алинея и не по-късно от 90 дни след получаване на заявлението, подадено в съответствие с член 164, компетентният орган на държавата членка издава или отказва разрешение за търговия на едро.2.Компетентният орган на съответната държава членка може да изиска от заявителя да предостави по електронен път цялата информация относно данните, необходима за издаване на разрешение за търговия на едро. В такъв случай срокът, определен в параграф 1, спира да тече до предоставянето на изисканата допълнителна информация.3.Компетентният орган на държавата членка може да издаде разрешение за търговия на едро при определени условия.4.Разрешението за търговия на едро важи само за посочените в него помещения.

Член 166Задължения на притежателя на разрешението за търговия на едро1.Държавите членки гарантират, че притежателите на разрешения за търговия на едро:а)разполагат с персонал, който отговаря на законовите изисквания, действащи в държавата членка, по отношение на търговията на едро;б)разрешават на официалните представители на компетентния орган на държавата членка достъп по всяко време до своите помещения, инсталации и оборудване, посочени в член 164, параграф 2, буква а);в)получават, включително чрез финансови трансакции, своите доставки на лекарствени продукти само от лица, които притежават разрешение за търговия на едро в Съюза или разрешение за производство, посочено в член 163, параграф 3;г)доставят, включително чрез финансови трансакции, лекарствени продукти само на лица, които притежават разрешения за дистрибуция на едро или имат разрешение или право да предоставят лекарствени продукти на населението;д)уверяват се, че получените лекарствени продукти не са фалшифицирани, като проверяват показателите за безопасност върху външната опаковка в съответствие с изискванията, определени в делегираните актове, приети съгласно член 67, параграф 2, втора алинея;е)разполагат с план за действие в извънредни ситуации, който гарантира ефективното изпълнение на всяко изземване от пазара, разпоредено от компетентните органи или извършено в сътрудничество с производителя или притежателя на разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт;ж)водят документация, в която се съдържа най-малко следната информация за всички лекарствени продукти, получени, изпратени или осигурени чрез посредничество:i)датата на получаване, изпращане или осигуряване чрез посредничество на лекарствения продукт,ii)наименованието на лекарствения продукт,iii)количеството на лекарствения продукт, получен, доставен или осигурен чрез посредничество,iv)наименованието и адресът на доставчика на лекарствения продукт или на получателя, според случая,v)номерът на партидата на лекарствените продукти, поне за лекарствените продукти, върху които са нанесени показателите за безопасност, посочени в член 67;з)поддържат документацията, посочена в буква ж), на разположение на компетентните органи на държавите членки за целите на инспекциите в продължение на пет години;и)спазват принципите на добрите дистрибуторски практики за лекарствени продукти, установени в член 160;й)поддържат система за качество, в която се определят отговорностите, процесите и мерките за управление на риска, свързани с техните дейности;к)незабавно уведомяват компетентния орган на държавата членка и когато е приложимо, притежателя на разрешението за търговия за лекарствените продукти, които са получили или им се предлагат, за които са установили, че са фалшифицирани или имат съмнения, че са фалшифицирани;л)осигуряват постоянно подходяща и непрекъсната доставка на достатъчен асортимент от лекарствени продукти, за да се отговори на изискванията на определен географски район, и извършват исканите доставки в цялата му територия в разумен срок, който се определя в националното законодателство;м)работят в сътрудничество с всички заинтересовани страни, включително с притежателите на разрешения за търговия и с компетентните органи на държавите членки по сигурността на доставките. [Изм. 282]2.Когато лекарственият продукт е получен от друг търговец на едро, притежателите на разрешения за търговия на едро, които получават продукта, проверяват дали доставящият търговец на едро спазва принципите на добрите дистрибуторски практики. Това включва проверка дали доставящият търговец на едро притежава разрешение за търговия на едро или разрешение за производство, посочено в член 163, параграф 3.3.Когато лекарственият продукт е получен от производител или вносител, притежателите на разрешения за търговия на едро проверяват дали производителят или вносителят притежава разрешение за производство.4.Когато лекарственият продукт е получен чрез посредничество в областта на лекарствените продукти, притежателите на разрешения за търговия на едро проверяват дали лицето, осъществяващо посредничеството, отговаря на изискванията, посочени в член 171.

Член 167Задължение за доставка на лекарствени продукти1.По отношение на доставката на лекарствени продукти на фармацевти и на лица, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти на населението, държавите членки не налагат на притежателя на разрешение за търговия на едро, издадено от друга държава членка, по-строги задължения, по-специално задължения за извършване на обществена услуга, отколкото тези, които налагат на лицата, на които самите те са издали разрешение да извършват равностойни дейности.2.Търговците на едро на лекарствен продукт, пуснат на пазара в държава членка, осигуряват в рамките на своите отговорности подходящи и непрекъснати доставки на този лекарствен продукт за аптеките и лицата, притежаващи разрешение да доставят лекарствени продукти, така че се задоволяват потребностите на пациентите във въпросната държава членка.3.Разпоредбите за изпълнение на настоящия член следва освен това да бъдат обосновани от съображения за защита на общественото здраве и да са пропорционални спрямо целта на тази защита, в съответствие с разпоредбите на Договора, най-вече по отношение на свободното движение на стоки и конкуренцията.

Член 168Документация, придружаваща доставените лекарствени продукти1.За всички доставки на лекарствени продукти на лице, притежаващо разрешениеупълномощено или имащо право да доставяснабдява населението с лекарствени продукти на населението в съответната държава членкав посочените държави членки, притежаващият разрешение търговец на едро трябва да приложипредоставя документ, по възможност в електронен формат, който позволява да се установи следнотоудостоверява: [Изм. 283]а)датата на доставка;б)наименованието и лекарствената форма на лекарствения продукт;в)количеството на доставения лекарствен продукт;г)наименованието и адресът на доставчика на лекарствения продукт и на получателя;д)номерът на партидата на лекарствените продукти, поне за продуктите, върху които са нанесени показателите за безопасност, посочени в член 67.2.Държавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че лицата, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти на населението, са в състояние да предоставят информация, която позволява да се проследи пътят на разпространение на всеки лекарствен продукт.

Член 169Национални изисквания относно търговията на едроРазпоредбите на настоящата глава не възпрепятстват прилагането на по-строги мерки, установени от държавите членки, по отношение на търговията на едро с:а)упойващи или психотропни вещества;б)лекарствени продукти, получени от кръв;в)имунологични лекарствени продукти; иг)радиофармацевтици.

Член 170Търговия на едро в трети държавиПри търговия на едро с лекарствени продукти в трети държави не се прилагат член 162 и член 166, параграф 1, буква в).Когато търговците на едро доставят лекарствени продукти на лица в трети държави, те гарантират, че доставките са само за лица, които притежават разрешение или имат право да получават лекарствени продукти за търговия на едро или за доставяне на населението в съответствие с приложимите правни и административни разпоредби на съответната трета държава.Член 168 се прилага за доставянето на лекарствени продукти на лица от трети държави, които притежават разрешение или имат право да доставят лекарствени продукти на населението.

Член 171Посредничество в областта на лекарствените продукти1.Лицата, осъществяващи посредничество в областта на лекарствените продукти, гарантират, че лекарствени продукти, предмет на посредничество, са обхванати от валидно разрешение за търговия.Лицата, осъществяващи посредничество в областта на лекарствените продукти, разполагат с постоянен адрес и данни за контакт на територията на Съюза, така че да се гарантира точното идентифициране, местоположение, комуникация и надзор на тяхната дейност от страна на компетентните органи на държавите членки.За посредничеството в областта на лекарствените продукти се прилагат mutatis mutandis изискванията, предвидени в член 166, параграф 1, букви д)—й).2.Посредничество в областта на лекарствените продукти може да се осъществява само от лица, които са регистрирани от компетентните органи на държавата членка, където е техният постоянен адрес, посочен в параграф 1, втора алинея. За да бъдат регистрирани, тези лица предоставят на компетентния орган по електронен път най-малко своето име, фирма и постоянен адрес. Те незабавно уведомяват по електронен път компетентния орган на държавата членка за всички промени в тях.Компетентният орган на държавата членка вписва информацията, посочена в първа алинея, в регистър, който е публично достъпен.3.Принципите, посочени в член 160, включват специални разпоредби относно посредничеството.4.За извършването на инспекциите, посочени в член 188, отговаря държавата членка, в която е регистрирано лицето, осъществяващо посредничество в областта на лекарствените продукти.Ако лице, осъществяващо посредничество в областта на лекарствените продукти, не отговаря на изискванията, предвидени в настоящия член, компетентният орган на държавата членка може да реши да заличи това лице от регистъра, посочен в параграф 2. В такъв случай компетентният орган на държавата членка уведомява лицето за това.

Раздел 2Продажба от разстояние на потребителите

Член 172Общи изисквания за продажба от разстояние1.Без да се засяга националното законодателство, което забранява предлагането на лекарствени продукти, отпускани по лекарско предписание, за продажба от разстояние на потребителите чрез услуги на информационното общество, държавите членки гарантират, че на потребителите се предлагат лекарствени продукти за продажба от разстояние чрез услуги съгласно определението в Директива (ЕС) 2015/1535 на Европейския парламент и на СъветаДиректива (ЕС) 2015/1535 на Европейския парламент и на Съвета от 9 септември 2015 г., установяваща процедура за предоставянето на информация в сферата на техническите регламенти и правила относно услугите на информационното общество (ОВ L 241, 17.9.2015 г., стр. 1)., установяваща процедура за предоставянето на информация в сферата на техническите регламенти и правила относно услугите на информационното общество, при следните условия:а)физическото или юридическото лице, което предлага лекарствените продукти, притежавае получило разрешение или има право да доставя лекарствени продукти на потребителите, включителнопотребители и от разстояние, в съответствие с съгласно националното законодателство на държавата членка, в която е установено, и отговаря, когато е приложимо, на условията, посочени в параграф 2 от настоящия член; [Изм. 284]б)лицето, посочено в буква а), е предоставило на държавата членка, в която е установено, най-малко следната информация:i)име или фирма и постоянен адрес на мястото на дейност, от което се доставят тези лекарствени продукти,ii)датата, на която е започнала дейността по предлагането на лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите чрез услугите на информационното общество,iii)адреса на уебсайта, използван за тази цел, и цялата относима информация, необходима за идентифицирането на този уебсайт,iv)ако е приложимо — начина на отпускане, в съответствие с глава IV, на лекарствените продукти, предлагани за продажба от разстояние на потребителите чрез услугите на информационното общество.Тази информация се актуализира, когато е целесъобразно;в)лекарствените продукти отговарят на изискванията на националното законодателство на държавата членка на местоназначение в съответствие с член 5, параграф 1;г)без да се засягат изискванията за предоставяне на информация, определени в Директива 2000/31/ЕО на Европейския парламент и на СъветаДиректива 2000/31/EО на Европейския парламент и на Съвета от 8 юни 2000 г. за някои правни аспекти на услугите на информационното общество, и по-специално на електронната търговия на вътрешния пазар (Директива за електронната търговия) (ОВ L 178, 17.7.2000 г., стр. 1)., уебсайтът, на който се предлагат лекарствените продукти, съдържа най-малко:i)данните за контакт на компетентния орган на държавата членка или на органа, на който е предоставена информацията съгласно буква б),ii)хипервръзка към посочения в член 174 уебсайт на държавата членка на установяване,iii)общото лого, посочено в член 173, поставено на видимо място на всяка страница на уебсайта, свързана с предлагането на лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите. Общото лого съдържа хипервръзка към записа за лицето в списъка, посочен в член 174, параграф 1, буква в).2.Държавите членки могат да налагат условия, обосновани от съображения за защита на общественото здраве, за доставката на дребно на своя територия на лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите чрез услугите на информационното общество.3.Без да се засягат Директива 2000/31/ЕО и предвидените в настоящия раздел изисквания, държавите членки предприемат необходимите мерки, за да гарантират, че лицата, различни от посочените в параграф 1, които предлагат лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите и извършват дейност на тяхна територия, подлежат на ефективни, пропорционални и възпиращи санкции.

Член 173Изисквания за общото лого1.Създава се общо лого, което е разпознаваемо в целия Съюз и което в същото време позволява определянето на държавата членка, в която е установено лицето, предлагащо лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите. Логото се поставя на видимо място на уебсайтовете, на които се предлагат лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите в съответствие с член 172, параграф 1, буква г).2.С цел хармонизиране на функционирането на това общо лого Комисията приема актове за изпълнение относно:а)техническите, електронните и криптографските изисквания за проверка на автентичността на общото лого;б)оформлението на общото лого.Когато е необходимо, актовете за изпълнение се изменят, като се взема предвид научно-техническият напредък. Тези актове за изпълнение се приемат в съответствие с процедурата, посочена в член 214, параграф 2.

Член 174Информация относно доставката от разстояние на потребителите1.Всяка държава членка създава уебсайт, който съдържа най-малко:а)информация относно националното законодателство, приложимо за предлагането на лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите чрез услугите на информационното общество, включително информация относно факта, че може да съществуват различия между държавите членки по отношение на класификацията на лекарствените продукти и на условията за доставянето им;б)информация относно целта на общото лого;в)списък на лицата, предлагащи лекарствени продукти за продажба от разстояние на потребителите чрез услугите на информационното общество в съответствие с член 172, както и адресите на техните уебсайтове;г)обща информация относно рисковете, свързани с лекарствени продукти, доставяни на потребителите незаконно чрез услугите на информационното общество.Този уебсайт съдържа хипервръзка към уебсайта, посочен в параграф 2.2.Агенцията създава уебсайт, на който се предоставя информацията, посочена в параграф 1, първа алинея, букви б) и г), информация за актовете от правото на Съюза, приложими за фалшифицирани лекарствени продукти, както и хипервръзки към уебсайтовете на държавите членки, посочени в параграф 1. На уебсайта на Агенцията изрично се посочва, че уебсайтовете на държавите членки съдържат информация за лицата, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти чрез продажба от разстояние в съответната държава членка.3.Комисията в сътрудничество с компетентните органи провежда или насърчава информационни кампании, насочени към широката общественост, относно опасностите от фалшифицираните лекарствени продукти. Тези кампании повишават осведомеността на потребителите относно рисковете, свързани с лекарствените продукти, доставяни незаконно чрез продажба от разстояние, както и относно функционирането на общото лого и уебсайтовете, посочени в параграфи 1 и 2.

Глава XIIIРеклама

Член 175Определение за реклама на лекарствени продукти1.За целите на настоящата глава понятието „реклама на лекарствени продукти“ включва всяка форма на информация по домовете, агитационна дейност или стимулиране, предназначени да насърчават предписването, доставката, продажбата или употребата на лекарствени продукти.Това включва по-специално:а)реклама на лекарствени продукти сред населението;б)реклама на лекарствени продукти сред лицата, имащи право да ги предписват, прилагат или доставят;в)посещения на медицински търговски представители при лицата, имащи право да предписват лекарствени продукти;г)предоставяне на мостри на лекарствени продукти;д)предоставянеосигуряване на стимули с цел предписване или доставка на лекарствени продукти, като например чрез подаръци, предложения или обещанияобещание за облага или бонус, в пари или в натура, освен когато собствената им стойност е минимална; [Изм. 285]е)спонсориране на промоционални срещи, на които присъстват лица, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти;ж)спонсориране на научни конгреси, на които присъстват лица, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти, и в частност поемане на пътните разноски и нощувки, свързани с тях;з)реклама, свързана с лекарствени продукти, която не се отнася за конкретни лекарствени продукти.2.В настоящата глава не се включва следното:а)етикетите и листовките, които са предмет на разпоредбите на глава VI;б)кореспонденция, евентуално придружавана от материали с непромоционален характер, необходими, за да се отговори на специфичен въпрос относно конкретен лекарствен продукт;в)фактически информационни съобщения и справочни материали, отнасящи се например до промени в опаковката, предупреждения за нежелани лекарствени реакции като част от общите предпазни мерки във връзка с лекарствата, търговски каталози и ценови листи, при условие че в тях не се съдържат твърдения относно продукта;г)информация за човешкото здраве или за заболявания, при условие че в нея не се споменават, дори косвено, лекарствени продукти.

Член 176Общи разпоредби относно рекламата на лекарствени продукти1.Държавите членки забраняват всяка реклама на лекарствен продукт, за който не е издадено разрешение за търговия.2.Всички части на рекламата на лекарствен продукт трябва да съответстват на данните, изброени в кратката характеристика на продукта.3.Рекламата на лекарствен продукт:а)насърчава разумната употреба на лекарствения продукт, като го представя обективно, без да преувеличава неговите свойства;б)е точна, проверима и неподвеждаща.бa) не трябва да води до прекомерна или неправомерна употреба на лекарствения продукт. [Изм. 286]4.Забранява се всяка форма на реклама, която има за цел да представи в отрицателна светлина друг лекарствен продукт. Забранява се и реклама, която внушава, че даден лекарствен продукт е по-безопасен или по-ефективен от друг лекарствен продукт, освен ако в кратката характеристика на продукта не се съдържат доказателства в подкрепа на това за относимите показания и група пациенти. [Изм. 287]

Член 177Ограничения за рекламата на лекарствени продукти1.Държавите членки забраняват рекламата сред населението на лекарствени продукти, които:а)се отпускат само по лекарско предписание в съответствие с глава IV;б)съдържат вещества, класифицирани като психотропни или упойващи по смисъла на международните конвенции.бa) са антибиотици или антимикробни средства, за които е налице установен риск от антимикробна резистентност, както е посочено в член 51, параграф 1а. [Изм. 288]2.Сред населението може да се рекламират лекарствени продукти, които поради своя състав и приложение са предназначени и създадени за употреба без намесата на лекармедицински специалист с цел диагностика, назначаване или проследяване на лечението, при консултиране съсс фармацевт, ако е необходимо. [Изм. 289]3.Държавите членки имат право да забраняват на своята територия рекламата сред населението на лекарствени продукти, чиято стойност подлежи на възстановяване.4.Забраната по параграф 1 не се прилага при кампании по ваксиниране, провеждани от отрасъла и одобрени от компетентните органи на държавите членки. [Изм. 290]5.Забраната, посочена в параграф 1, се прилага, без да се засяга член 21 от Директива 2010/13/ЕИО.6.Държавите членки забраняват директното разпространение на лекарствени продукти сред населението от страна на отрасъла с промоционални цели.

Член 178Реклама сред населението1.Без да се засяга член 177, всяка реклама на лекарствен продукт сред населението:а)се формулира така, че да е ясно, че съобщението е рекламно, и така, че продуктът да е ясно обозначен като лекарство;б)включва най-малко следната информация:i)наименованието на лекарствения продукт, както и общоприетото наименование, ако продуктът съдържа само едно активно вещество,ii)информацията, необходима за правилната употреба и обезвреждане на лекарствения продукт,; [Изм. 291]iii)изрична и ясна препоръка да се прочетат, ясна покана за внимателно четене на инструкциите в листовката на опаковката или на външната опаковка, в зависимост от случая, и да се потърси допълнителна информация от лекар или фармацевт. [Изм. 292]2.Държавите членки може да решат, че ако е предназначена единствено за напомняне, рекламата на лекарствен продукт сред широката общественост може, независимо от параграф 1, да съдържа само наименованието на лекарствения продукт или на неговото активно вещество, или търговската марка.2a. Комисията приема делегирани актове в съответствие с член 215 за допълване на настоящата директива чрез определяне на изисквания във връзка с пряката и непряката реклама на лекарствени продукти чрез социалните медии и други медийни платформи и позиционирането на продукти от известни и влиятелни личности. [Изм. 293]

Член 179Ограничения за рекламата сред населението1.Рекламата на лекарствен продукт сред населението не съдържа какъвто и да е материал, коъто:а)създава впечатлението, че не е необходима медицинска консултация или хирургическа операция, по-специално чрез предлагане на диагноза или препоръчване на лечение по пощата;б)внушава, че ефектите от приема на лекарствения продукт са гарантирани, не са придружени от нежелани лекарствени реакции или са по-добри или равностойни на тези от друго лечение или друг лекарствен продукт;в)внушава, че здравето на лицето може да бъде подобрено чрез приемането на лекарствения продукт;г)внушава, че здравето на лицето би могло да бъде засегнато, ако не се приема лекарственият продукт;д)е насочен изключително или главно към деца;е)се позовава на препоръка от учени, медицински специалисти или лица, различни от посочените, които поради своята известност биха могли да насърчат употребата на лекарствените продукти;ж)внушава, че лекарственият продукт е храна, козметичен продукт или друга потребителска стока;з)внушава, че безопасносттабезвредността и ефикасността на лекарствения продукт се дължатдължи на това, че продуктът е природене натурален или не е направен по химичен път; [Изм. 294]и)би могъл да доведе до неправилно самостоятелно поставяне на диагноза, тъй като съдържа описание или подробно изложение на история на заболяване;й)съдържа твърдения за възстановяване на здравето, представени по неподходящ, плашещ или подвеждащ начин;к)използва по неподходящ, плашещ или подвеждащ начин образно представяне на промени в човешкото тяло, причинени от заболяване или нараняване, или от въздействието на лекарствен продукт върху човешкото тяло или части от него.2.Забраната, посочена в параграф 1, буква г), не се прилага за кампаниите по ваксиниране, посочени в член 177, параграф 4.

Член 180Реклама сред лица, имащи право да предписват, прилагат или доставят лекарствени продукти1.Всяка реклама на лекарствен продукт сред лица, имащи право да предписват, прилагат или доставят такива продукти, включва:а)съществена информация, съвместима с кратката характеристика на продукта;б)начина на отпускане на лекарствения продукт.Държавите членки могат също така да изискат рекламата да включва продажната цена или препоръчителната цена на различните форми на представяне, както и условията за възстановяване на разходите от органите за социална сигурност.2.Държавите членки може да решат, че ако е предназначена единствено за напомняне, рекламата на лекарствен продукт сред лица, имащи право да предписват, прилагат или доставят такива продукти, може, независимо от параграф 1, да съдържа само наименованието на лекарствения продукт или неговото международно непатентно наименование, когато има такова, или търговската марка.

Член 181Подкрепяща документация, придружаваща рекламата сред лица, имащи право да предписват, прилагат или доставят лекарствени продукти1.Всяка документация, отнасяща се до лекарствен продукт, която се предава като част от промоцията на този лекарствен продукт сред лица, имащи право да го предписват, прилагат или доставят, включва най-малко данните, изброени в член 180, параграф 1, и в нея се посочва датата, на която е съставена или редактирана за последен път.2.Цялата информация, съдържаща се в документацията, посочена в параграф 1, е точна, актуална, проверима и достатъчно пълна, за да даде възможност на получателя да състави свое собствено мнение за терапевтичната стойност на съответния лекарствен продукт.3.Цитатите, както таблиците и другите илюстративни материали, взети от медицински списания или други научни разработки за нуждите на документацията, посочена в параграф 1, се възпроизвеждат вярно и източникът се цитира точно.

Член 182Задължения, свързани с медицинските търговски представители1.Медицинските търговски представители получават подходящо обучение от предприятието, което ги наема, и притежават достатъчно научни познания, за да могат да предоставят възможно най-точна и пълна информация за лекарствените продукти, които рекламират. Информацията, предоставяна от медицинските търговски представители, е в съответствие с член 176.2.При всяко свое посещение медицинските търговски представители дават или предоставят на разположение на посетените лица кратка характеристика на всеки лекарствен продукт, който представят, както и подробности относно цената и условията за възстановяване на разходите, посочени в член 180, параграф 1, втора алинея, ако законодателството на държавата членка позволява това.3.Медицинските търговски представители предават на научните екипи, посочени в член 187, параграф 1, всяка информация относно употребата на рекламираните от тях лекарствени продукти, като обръщат специално внимание на евентуални нежелани лекарствени реакции, докладвани им от лицата, които посещават.

Член 183Промоция на лекарствени продукти1.При промоция наКогато лекарствени продукти средсе предлагат на лица, имащи правоквалифицирани да предписват или доставят такива продукти, не се допуска на тези лица да бъдат предоставяни, предлагани или обещаванимогат да се добавят никакви подаръци, парични облаги или облагипрестации в натура, освен ако те са с ниска стойност и са свързани с упражняването на медицинска или фармацевтична дейносткакто и да се предлагат или обещават на тези лица. [Изм. 295]2.Гостоприемството по време на промоционални събития за насърчаване на продажбите винаги е строго ограничено до основната им цел и не трябва да се разпростира върху лица, различни от лицата, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти.3.Лицата, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти, не искат и не приемат каквито и да е стимули, забранени съгласно параграф 1 или противоречащи на параграф 2.4.Разпоредбите на параграфи 1, 2 и 3 не оказват влияние върху съществуващите мерки или търговска практика в държавите членки, отнасящи се до цени, маржове и отстъпки.

Член 184Гостоприемство по време на научни събитияРазпоредбите на член 183, параграф 1 не възпрепятстват оказването на гостоприемство, пряко или косвено, по време на събития с чисто професионални и научни цели. Оказването на гостоприемство винаги се ограничава стриктно до основната научна цел на събитието. То не трябва да се разпростира върху лица, различни от лицата, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти.

Член 185Предоставяне на мостри на лекарствени продукти1.Безплатни мостри на лекарствени продукти се предоставят в изключителни случаи само на лица, имащи право да предписват такива продукти, и при следните условия:а)ежегодният брой на мострите за всеки лекарствен продукт, който се отпуска с лекарско предписание, е ограничен;б)всяко предоставяне на мостри се извършва в отговор на писмено искане от лицата, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти, с подпис и дата;в)лицата, имащи право да предоставят мостри, поддържат подходяща система за контрол и отчетност;г)всяка мостра е не по-голяма от най-малката форма на представяне на пазара;д)всяка мостра е означена с „безплатна лекарствена мостра — да не се продава“ или с друга формулировка със същия смисъл;е)всяка мостра се придружава от копие на кратката характеристика на продукта;ж)не се допуска предоставянето на мостри на лекарствени продукти, съдържащи вещества, класифицирани като антибиотици, психотропни или упойващи по смисъла на международните конвенции. [Изм. 296]2.По изключение безплатни мостри на лекарствени продукти, които се отпускат без лекарско предписание, може да се предоставят и на лица, имащи право да ги доставят, при условията на параграф 1.3.Държавите членки могат да поставят и допълнителни ограничения върху разпространението на мостри на определени лекарствени продукти.

Член 186Прилагане на разпоредбите относно рекламата от страна на държавите членки1.Държавите членки осигуряват използването на подходящиадекватни и ефективни методи за мониторинг на рекламата на лекарствени продукти. Поне по отношение на реклами, насочени към широката общественост, тези методи, които може да се основават на система за предварителен контрол, във всички случаи включват правни разпоредби, съгласно които лица или организации, имащи законен интерес по националното право да забранят всяка реклама, несъвместима с настоящата глава, могат да заведат дело във връзка с такава реклама или да сезират компетентния орган на държавата членка за такава реклама с цел да бъде взето решение по жалбата или да бъде започнато съответно съдебно производство. [Изм. 297]2.Съгласно правните разпоредби, посочени в параграф 1, държавите членки предоставят на съдилищата или на компетентните органи на държавите членки правомощия, които им дават възможност да предприемат изброените по-долу мерки, когато считат за необходимо, като вземат предвид интересите на всички засегнати страни, и по-специално обществения интерес:а)да разпоредят преустановяването на заблуждаващата реклама или да започнат съответно съдебно производство за постановяване на преустановяването ѝ; илиб)ако заблуждаващата реклама все още не е публикувана, но публикуването е предстоящо, да наложат забрана или да започнат съответно съдебно производство за постановяване на забрана на публикуването ѝ.Държавите членки предоставят на съдилищата или на компетентните органи на държавите членки правомощията, посочени в първа алинея, букви а) и б), дори без доказателство за действителна загуба или вреда или за умисъл или небрежност от страна на рекламодателя.3.Държавите членки приемат разпоредби за налагането по ускорена процедура на мерките, посочени в параграф 2, които могат да бъдат временни или окончателни.Всяка държава членка решава коя от двете възможности, установени в първата алинея, да избере.4.Държавите членки могат да предоставят на съдилищата или на компетентните органи на държавите членки правомощия, които им дават възможност да предприемат изброените по-долу действия с оглед отстраняване на продължаващия ефект от заблуждаващата реклама, чието преустановяване е постановено с окончателно решение:а)да изискат публикуване на пълния текст или на части от това решение във форма, която считат за подходяща;б)да изискат също така публикуването на опровержение.4a. Държавите членки създават и поддържат национален регистър за прозрачност на прехвърлянето на стойност по отношение на рекламните дейности, посочени в членове 175, 177, 180 и 182, 182–185, насочени към лица, квалифицирани да предписват лекарствени продукти. Комисията публикува на своя уебсайт списък с препратки към всички национални регистри. [Изм. 298]4б. Националните регистри, посочени в параграф 4а от настоящия член, включват най-малко следната информация:a) наименование на притежателя на разрешението за търговия;б) име на лицето, квалифицирано да предписва лекарствени продукти;в) съответния лекарствен продукт;г) вида рекламна дейност, посочена в член 175, параграф 1, алинея 2, букви от б)–ж) и член 184;д) паричната стойност. [Изм. 299]4в. Притежателите на разрешения за търговия използват националния регистър за прозрачност, посочен в параграф 4а, за да предоставят информацията, посочена в параграф 4б, по отношение на всяко лице, квалифицирано да предписва лекарствени продукти в държавата членка, в която се извършва тази дейност. [Изм. 300]5.Параграфи 1—4 – 4в не изключват доброволния контрол върху рекламата на лекарствени продукти от страна на органитеоргани за саморегулиране органи и прибягването до такива органи, ако освен съдебните или административните производства, посочени в параграф 1, са възможни производства пред такива органи. [Изм. 301]

Член 187Прилагане на разпоредбите относно рекламата от страна на притежателя на разрешението за търговия1.Притежателите на разрешения за търговия създават в рамките на своето предприятие или организации с нестопанска цел научен екип, който отговаря за информацията относно лекарствените продукти, които пускат на пазара.2.Притежателят на разрешението за търговия:а)държи на разположение или изпраща на компетентните органи на държавите членки или на организациите, отговорни за мониторинга на рекламата на лекарствени продукти, копие от всички реклами, създадени от неговото предприятие или организации с нестопанска цел, както и бюлетин, в който се посочват лицата, към които е насочена рекламата, начинът на разпространение и датата на първото разпространение;б)гарантира, че рекламата на лекарствени продукти от страна на неговото предприятие или организации с нестопанска цел отговаря на изискванията на настоящата глава;в)проверява дали търговските представители за лекарствени продукти, наети от неговото предприятие или организации с нестопанска цел, са подходящо обучени и изпълняват задълженията, които са им възложени съгласно член 182, параграфи 2 и 3;г)осигурява информация и подпомага компетентните органи на държавите членки или организациите, отговорни за мониторинга на рекламата на лекарствени продукти, когато това се изисква за изпълнение на техните отговорности;гa) докладва за дейностите в националните регистри, както е предвидено в член 186, параграф 4в; [Изм. 302]д)гарантира, че решенията, взети от компетентните органи на държавите членки или от организациите, отговорни за мониторинга на рекламата на лекарствени продукти, се изпълняват незабавно и напълно.3.Държавите членки не забраняват съвместните дейности за промоция на лекарствен продукт от страна на притежателя на разрешението за търговия и едно или повече дружества, определени от него.

Глава XIVНадзор и контролРаздел 1Надзор

Член 188Система за надзор и инспекции1.Компетентният орган на съответната държава членка, в сътрудничество с Агенцията и когато е уместно, с други държави членки, гарантира спазването на правилата на настоящата директива, а именно принципите на добрата производствена практика и на добрите дистрибуторски практики, посочени в членове 160 и 161.За целите на първа алинея компетентният орган на държавата членка разполага със система за надзор, която включва следните мерки:а)обявени и когато е целесъобразно, внезапни инспекции на място;б)инспекции от разстояние, когато е оправдано;в)мерки за контрол на съответствието;г)ефективни последващи действия във връзка с мерките, посочени в букви а), б) и в).2.Компетентните органи на съответната държава членка и Агенцията обменят информация относно инспекциите, посочени в параграф 1, втора алинея, букви а) и б), които са планирани или са били проведени, и си сътрудничат при координирането на тези инспекции.3.Компетентният орган на държавата членка гарантира, че мерките, посочени в параграф 1, втора алинея, се изпълняват от неговите официални представители:а)с подходяща честота въз основа на риска, в помещенията или по отношение на дейностите на производителите на лекарствени продукти, намиращи се в Съюза или в трети държави, включително, когато е целесъобразно, в централния(те) или децентрализирания(те) обект(и) и в помещенията или по отношение на дейностите на търговците на едро с лекарствени продукти, намиращи се в Съюза;б)с подходяща честота въз основа на риска, в помещенията или във връзка с дейностите на производителите на активни вещества, намиращи се в Съюза или в трети държави, и в помещенията или по отношение на дейностите на вносителите или търговците с активни вещества, намиращи се в Съюза.4.За да определи подходящата честота въз основа на риска, посочена в параграф 3, буква б), компетентният орган на държавата членка може:а)да разчита на доклади от инспекции, извършени от доверени регулаторни органи извън Съюза;б)да вземе предвид факта, че производителят на активното вещество се намира в трета държава, включена в списъка, посочен в член 159, параграф 2.5.Когато компетентният орган на държавата членка счете за необходимо, по-специално когато има основания да се съмнява, че разпоредбите на настоящата директива, включително принципите на добрата производствена практика и на добрите дистрибуторски практики, посочени в членове 160 и 161, или въз основа на оценка на риска, не се спазват, той може да възложи на свои официални представители да изпълнят мерките, предвидени в параграф 1, втора алинея, в помещенията или по отношение на дейностите: [Изм. 303]а)на производителите или вносителите на лекарствени продукти, които са подали заявление за разрешение за производство и внос, или на търговците на едро, които са подали заявление за разрешение за търговия на едро;б)на производителите на активни вещества, които са подали заявление за регистрация, или в производствените обекти, за които е подадено заявление за регистрация като децентрализирани обекти;в)на притежателите на разрешения за търговия;г)на търговците сна лекарствени продукти или производителите или търговците на активни вещества, намиращи се в трети държави; [Изм. 304]д)на производителите на помощни вещества, функционални помощни вещества, изходни материали или междинни продукти, намиращи се на територията на държавата членка или в трета държава;е)на вносителите на помощни вещества, функционални помощни вещества, изходни материали или междинни продукти, намиращи се на територията на държавата членка;ж)на лица, осъществяващи посредничество в областта на лекарствените продукти, намиращи се на територията на държавата членка.5a. Агенцията изготвя насоки за използването на базата данни на Съюза. [Изм. 305]6.Мерките, посочени в параграф 1, втора алинея, може да бъдат предприети и по искане на компетентен орган на държава членка, Комисията или Агенцията, в Съюза или в трети държави, или, когато е целесъобразно, като се поиска от официална лаборатория за контрол на лекарствените продукти или от лаборатория, определена за тази цел от държава членка, да извърши тестове на проби.7.Всяка държава членка гарантира, че официалните представители на нейните компетентни органи са оправомощени и от тях се изисква да извършват една или повече от следните дейности:а)да инспектират производствените или търговските обекти на производителите на лекарствени продукти, активни вещества или помощни вещества, както и всички лаборатории, използвани от притежателя на разрешението за производство, за да извършват проверки и контрол съгласно член 8;б)да вземат проби по време на инспекция или да изискват проби като част от мерките, посочени в параграф 1, втора алинея, включително съществени консумативи за тестване или реагенти, необходими за извършването на независими тестове в официална лаборатория за контрол на лекарствените продукти или в лаборатория, определена за тази цел от държава членка;в)да инспектират помещенията, регистрите, документите и основната документация на системата за фармакологична бдителност на притежателя на разрешението за търговия или на всяко предприятие, наето от него за извършване на дейностите, описани в глава IX.8.Инспекциите, посочени в параграф 1, втора алинея, букви а) и б), се извършват в съответствие с принципите, посочени в член 190.9.След всяка инспекция, извършена в съответствие с параграфи 3 и 5, компетентният орган на държавата членка изготвя доклад за съответствието на инспектираните производствени дейности с добрата производствена практика и с добрите дистрибуторски практики, посочени в членове 160 и 161, според случая.10.Компетентният орган на държавата членка, чиито официални представители са извършили инспекциите в съответствие с параграфи 3 и 5, изпраща проекта на своя доклад на проверявания субект.11.Преди приемането на доклада компетентният орган на държавата членка дава възможност на проверявания субект да представи коментари.12.Без да се засягат договореностите, които може да бъдат постигнати между Съюза и трети държави, държава членка, Комисията или Агенцията може да изиска от производител на лекарствен продукт или на активно вещество, установен в трета държава, да се подложи на инспекция, както е посочено в настоящия член.13.В срок от 90 дни от приключването на инспекция, извършена в съответствие с параграфи 3 и 5, компетентният орган на съответната държава членка издава на проверявания субект сертификат за съответствие с добрата производствена практика или с добрите дистрибуторски практики, ако резултатът от тази проверка показва, че проверяваният субект спазва принципите на добрата производствена практика или на добрите дистрибуторски практики, посочени в членове 160 и 161.14.Ако резултатът от инспекцията, извършена в съответствие с параграфи 3, 4 и 5, показва, че проверяваният субект не спазва принципите на добрата производствена практика или на добрите дистрибуторски практики, посочени в членове 160 и 161, компетентният орган на държавата членка издава становище за несъответствие.15.Компетентният орган на държавата членка въвежда сертификатите за добра производствена практика или за добри дистрибуторски практики в съответната база данни на Съюза, управлявана от Агенцията от името на Съюза. Съгласно член 157 компетентният орган на държавата членка въвежда в тази база данни и информация относно регистрацията на вносителите, производителите и търговците с активни вещества и на децентрализираните обекти, извършващи децентрализирани производствени дейности, включително хипервръзка в съответната база данни към разрешението за производство на централния обект.16.Ако резултатът от инспекцията, извършена в съответствие с параграф 5, показва, че проверяваният субект не спазва правните изисквания или принципите на добрата производствена практика или на добрите дистрибуторски практики, посочени в членове 160 и 161, информацията се въвежда в базата данни на Съюза, посочена в параграф 15.17.Ако резултатът от дейността, извършена в съответствие с параграф 7, буква в), показва, че притежателят на разрешението за търговия не спазва правилата на системата за фармакологична бдителност, описана в основната документация на системата за фармакологична бдителност и в глава IX, компетентният орган на съответната държава членка го уведомява за недостатъците и му дава възможност да представи коментари.В този случай съответната държава членка уведомява другите държави членки, Агенцията и Комисията.Когато е целесъобразно, съответната държава членка предприема необходимите мерки, за да гарантира, че притежателят на разрешението за търговия подлежи на ефективни, пропорционални и възпиращи санкции, както е предвидено в член 206.

Член 189Сътрудничество при инспекциите1.По искане на един или повече компетентни органи инспекциите, посочени в член 188, параграфи 3 и 5, могат да се извършват от официални представители на повече от една държава членка заедно с инспекторите на Агенцията в съответствие с член 52, параграф 2, буква а) от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004] („съвместната инспекция“).Компетентният орган на държавата членка, който получава искане за съвместна инспекция, полага всички възможни усилия да приеме искането и координира и подпомага съвместната инспекция, когато:а)е доказано или има основателни причини да се подозира, че дейностите, извършвани на територията на държавата членка, получила искането, представляват риск за безопасността и качеството в държавата членка на компетентния орган, поискал съвместната инспекция;б)компетентните органи на държавата членка, поискала съвместната инспекция, имат нужда от специализиран технически експертен опит, наличен в държавата членка, получила искането за съвместна инспекция;в)компетентният орган на държавата членка, получила искането, е съгласен, че са налице други основателни причини, като например обучение на инспектори, обмен на добри практики, за провеждане на съвместна инспекция.2.Компетентните органи, участващи в съвместна инспекция, сключват споразумение преди инспекцията, в което се определя най-малко следното:а)обхватът и целта на съвместната инспекция;б)ролите на участващите инспектори по време на инспекцията и след нея, включително определянето на орган, който да ръководи инспекцията;в)правомощията и отговорностите на всеки компетентен орган.3.Компетентните органи, участващи в съвместната инспекция, поемат ангажимент в това споразумение да приемат съвместно резултатите от инспекцията.4.Когато съвместната инспекция се провежда в една от държавите членки, компетентният орган, който ръководи съвместната инспекция, гарантира, че съвместната инспекция се извършва в съответствие с националното законодателство на тази държава членка.5.Държавите членки могат да разработят програми за съвместни инспекции, за да улеснят извършването на рутинни съвместни инспекции. Държавите членки могат да осъществяват такива програми по силата на споразумение, както е посочено в параграфи 2 и 3.6.Компетентен орган на държава членка може да поиска от друг компетентен орган да поеме една от неговите инспекции, посочени в член 188, параграфи 3 и 5.7.Другият компетентен орган на държавата членка съобщава в срок от 10 дни на отправилия искането компетентен орган дали приема искането за извършване на инспекцията. В случай че приеме, той носи отговорност като компетентен орган за извършването на инспекциите съгласно настоящия раздел.8.За целите на параграф 6 и когато искането е прието, отправилият искането компетентен орган предоставя своевременно относимата информация, необходима за извършване на инспекцията, на компетентния орган на държавата членка, който е приел искането.

Член 190Насоки относно инспекциите1.Комисията може да приема актове за изпълнение за определяне на принципите, приложими за:а)системата за надзор, посочена в член 188, параграф 1;б)съвместните инспекции, посочени в член 189, параграф 1;в)обмена на информация и сътрудничеството при координирането на инспекциите в системата за надзор между държавите членки и Агенцията; иг)доверени регулаторни органи извън Съюза.Актовете за изпълнение, посочени в първа алинея, се приемат в съответствие с процедурата, посочена в член 214, параграф 2.2.Държавите членки, в сътрудничество с Агенцията, определят формата и съдържанието на разрешението за производство, посочено в член 142, параграф 1, на разрешението за търговия на едро, посочено в член 163, параграф 1, на доклада, посочен в член 188, на сертификатите за добра производствена практика и на сертификатите за добри дистрибуторски практики, посочени в член 188, параграф 13.

Раздел 2Контрол

Член 191Контрол на лекарствените продуктиДържавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че притежателят на разрешение за търговия с лекарствен продукт, а когато е целесъобразно — и притежателят на разрешението за производство, представят доказателства за контрола, осъществен върху лекарствения продукт или неговите съставки, както и за контрола, осъществяван на различните междинни етапи от производствения процес, в съответствие с методите, установени в приложение I.

Член 192Представяне на доклади за контрол за имунологичните лекарствени продуктиЗа целите на изпълнението на член 191, държавите членки могат да изискат производителите на имунологични лекарствени продукти да представят на техен компетентен орган копия на всички доклади за контрол, подписани от квалифицираното лице в съответствие с член 153.

Член 193Контрол на партиди на конкретен лекарствен продукт от страна на държавите членки1.Когато счете за необходимо с оглед на общественото здраве, държава членка може да изиска от притежателя на разрешението за търговия с:а)живи ваксини;б)имунологични лекарствени продукти, използвани при първичната имунизация на кърмачета или други рискови групи;в)имунологични лекарствени продукти, използвани в имунизационните програми в областта на общественото здраве;г)нови имунологични лекарствени продукти или имунологични продукти, произведени по нови или променени технологии, или нови за даден производител, по време на преходния период, който обикновено се определя в разрешението за търговия;да предостави мостри от всяка партида от продукта в насипно състояние или от лекарствения продукт за изследване в официална лаборатория за контрол на лекарствените продукти или в друга лаборатория, определена за тази цел от държава членка, преди пускането в обращение на пазара, освен ако компетентният орган на друга държава членка вече е изследвал въпросната партида и е обявил, че тя съответства на одобрените спецификации. В такъв случай декларацията за съответствие, издадена от друга държава членка, се признава пряко. Държавите членки гарантират, че всяко такова изследване се извършва в срок от 30 дни от получаването на мострите.2.Когато това е предвидено в законодателството на дадена държава членка в интерес на общественото здраве, компетентните органи на държавата членка могат да изискат от притежателя на разрешението за търговия с лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, да предостави мостри от всяка партида от продукта в насипно състояние или от лекарствения продукт за изследване в официална лаборатория за контрол на лекарствените продукти или в друга лаборатория, определена за тази цел от държава членка, преди пускането в свободно обращение, освен ако компетентните органи на друга държава членка вече са изследвали въпросната партида и са обявили, че тя съответства на одобрените спецификации. В такъв случай декларацията за съответствие, издадена от друга държава членка, се признава. Държавите членки гарантират, че всяко такова изследване се извършва в срок от 60 дни от получаването на мострите. [Изм. 306]

Член 194Процеси за приготвяне на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазмасубстанции от човешки произход [Изм. 307]1.Държавите членки предприематвземат всички необходими мерки, за да гарантиратосигурят, че процесите на производство и пречистване, използвани при приготвянето на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазмасубстанции от човешки произход, са надлежно валидирани, осигуряват повторяемост на партидитеимат съответствие между отделните партиди и гарантират, доколкото позволява технологичното развитие, отсъствието на специфична вирусна контаминациясъстояние, липсата на относими рискове за човешкото здраве, включително замърсявания. [Изм. 308]2.За тази цел производителите уведомяват компетентните органи на държавите членки за метода, използван за намаляване или отстраняване на патогенни вируси, които могат да бъдат предадени чрез лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазмаметодите, използвани за гарантиране на качеството и безопасността на субстанциите от човешки произход, както е определено в Регламент (ЕС) № 2024/1938. Компетентният орган на държавата членка може да предостави мостри от продукта в насипно състояние или от лекарствения продукт за изследване в държавна лаборатория или в лаборатория, определена за тази цел, както при разглеждането на заявлението съгласно член 29, така и след издаването на разрешение за търговия. [Изм. 309]

Глава XVОграничения относно разрешенията за търговия

Член 195Спиране на действието, отмяна или промяна в условията на разрешенията за търговия1.Компетентните органи на държавите членки или, в случай на централизирано разрешение за търговия, Комисията спират действието, да отменят или да променят разрешението за търговия, ако се счита, че лекарственият продукт е вреден или при него липсва терапевтична ефикасност, че съотношението полза/риск не е благоприятно или че качественият и количественият състав на лекарствения продукт не отговарят на заявените. Счита се, че липсва терапевтична ефикасност, когато се стигне до заключението, че при употребата на лекарствения продукт не могат да бъдат получени терапевтични резултати.2.Компетентните органи на държавите членки или, в случай на централизирано разрешение за търговия, Комисията могат да спрат действието, да отменят или да променят разрешението за търговия, ако бъде установен сериозен риск за околната среда или за общественото здраве, във връзка с който притежателят на разрешението за търговия не е предприел достатъчни мерки, и ако рисковете не могат да бъдат смекчени чрез удовлетворяването на условията, определени в член 44, параграф 1, първа алинея, буква з) или член 87, първа алинея, буква в), вследствие на решение за спиране на действието или промяна. При всяко такова решение се вземат предвид клиничните ползи от лекарствения продукт и нуждите на пациентите, включително наличните алтернативни лечения. [Изм. 310]3.Действието на разрешение за търговия също така може да бъде спряно, разрешението да се отмени или промени и когато данните в подкрепа на заявлението, предвидени в членове 6, 9—14 или в приложения I—V, са неверни или не са изменени в съответствие с член 90, или когато условията, посочени в членове 44, 45 и 87, не са изпълнени, или когато контролът, посочен в член 191, не е бил осъществен.4.Параграф 2 се прилага и в случаите, когато производството на лекарствения продукт не се извършва в съответствие с данните, предоставени съгласно приложение I, или когато контролът не се осъществява в съответствие с методите за контрол, описани съгласно приложение I.5.Компетентните органи на държавата членка или, в случай на централизирано разрешение за търговия, Комисията спират действието или отменят разрешението за търговия за категория препарати или за всички препарати, когато някое от изискванията, определени в член 143, вече не е изпълнено.

Член 196Забрана за доставка или изтегляне на лекарствен продукт от пазара1.Без да се засягат мерките, предвидени в член 195, компетентните органи на държавите членки и в случай на централизирано разрешение за търговия, Комисията предприемат всички целесъобразни стъпки, за да гарантират, че доставката на лекарствен продукт се забранява и лекарственият продукт се изтегля от пазара, ако се счита, че:а)лекарственият продукт е вреден;б)липсва терапевтична ефикасност;в)съотношението полза/риск не е благоприятно;г)качественият и количественият състав не отговарят на заявените;д)контролът върху лекарствения продукт или върху съставките му и контролът при междинния етап на производствения процес не са осъществени, или ако не е изпълнено някое друго изискване или задължение, отнасящо се до издаването на разрешението за производство; илие)установен е сериозен риск за околната среда или за общественото здраве чрез околната среда, във връзказа справяне с който притежателят на разрешението за търговия не е предприел достатъчни меркинамерил достатъчно ефективно решение посредством удовлетворяването на условията, определени в член 44, параграф 1, първа алинея, буква з) или член 87, първа алинея, буква в); при всяко такова решение се вземат предвид също клиничните ползи от лекарствения продукт и нуждите на пациентите, включително наличните алтернативни лечения. [Изм. 311]2.Компетентният орган на държавата членка или, в случай на централизирано разрешение за търговия, Комисията може да ограничи забраната за доставка на продукта или неговото изтегляне от пазара до спорните партиди.3.При извънредни обстоятелства в рамките на преходен период компетентният орган на държавата членка или, в случай на централизирано разрешение за търговия, Комисията може да разреши доставянето на лекарствен продукт, чието доставяне е било забранено или който е бил изтеглен от пазара в съответствие с параграфи 1 и 2, на пациенти, които вече се лекуват с него.

Член 197Лекарствени продукти, за които съществуват съмнения за фалшифициране, и лекарствени продукти, за които съществуват съмнения за недостатъци по отношение на качеството1.Държавите членки разполагат със система, която има за цел да се предотврати достигането до пациента на лекарствени продукти, за които съществуват съмнения, че са опасни за здравето.2.Системата, посочена в параграф 1, обхваща получаването и обработката на съобщения за лекарствени продукти, за които съществуват съмнения за фалшифициране, както и за лекарствени продукти, за които съществуват съмнения за недостатъци по отношение на качеството. Системата обхваща също изземването на лекарствени продукти от страна на притежателите на разрешения за търговия, или изтеглянето на лекарствени продукти от пазара по разпореждане на компетентните органи на държавите членки или, в случай на централизирано разрешение за търговия — на Комисията от всички съответни участници във веригата на доставките както в рамките на нормалното работно време, така и извън него. Системата позволява също така изземването на лекарствени продукти от пациентите, които са получили такива продукти, когато е необходимо — със съдействието на медицинските специалисти.3.Ако съществува съмнение, че съответният лекарствен продукт представлява сериозен риск за общественото здраве, компетентният орган на държавата членка, в която продуктът е бил установен за първи път, без неоправдано забавяне изпраща спешно предупреждение до всички държави членки и до всички участници във веригата на доставките в тази държава членка. Ако се счита, че тези лекарствени продукти са достигнали до пациентите, в срок от 24 часа се правят спешни публични съобщения с цел тези лекарствени продукти да бъдат изтеглени от пациентите. Съобщенията съдържат достатъчно информация относно съмненията за недостатъци по отношение на качеството или за фалшифициране и свързаните с това рискове.

Член 198Спиране на действието или отмяна на разрешение за производствоВ допълнение към мерките, посочени в член 196, компетентният орган на държавата членка може да спре производството или вноса на лекарствени продукти, идващи от трети държави, или да спре действието или да отмени разрешението за производство за категория препарати или за всички препарати, когато не са спазени разпоредбите на членове 144, 147, 153 и 191.

Член 199Отказ, спиране на действието или отмяна в рамките на директивата1.Разрешение за търговия с лекарствен продукт не може да бъде отказано или отменено, нито действието му да бъде спряно, освен на основанията, определени в настоящата директива.2.Не може да се взема решение за спиране на производството или вноса на лекарствени продукти, идващи от трети държави, за забрана на доставката или изтегляне от пазара на лекарствен продукт, освен на основанията, посочени в член 195, параграф 5 и в член 196.

Глава XVIОбщи разпоредби

Член 200Компетентни органи на държавите членки1.Държавите членки определят компетентни органи, които изпълняват задачите по настоящата директива.2.Държавите членки гарантират наличието на достатъчно финансови средства за осигуряване на персонала и на другите ресурси, включително подходяща цифрова инфраструктура, необходими на компетентните органи за извършването на дейностите, които се изискват съгласно настоящата директива и съгласно [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004]. [Изм. 312]3.Компетентните органи на държавите членки си сътрудничат помежду си и с Агенцията и Комисията при изпълнението на своите задачи съгласно настоящата директива и съгласно [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], за да се гарантира правилното прилагане и надлежното изпълнение. Компетентните органи на държавите членки си предават взаимно цялата необходима информация.4.Компетентният орган на държавата членка може да обработва лични данни за здравословното състояние от източници, различни от клинични изследвания, включително данни от реалния свят, в подкрепа на своите задачи в областта на общественото здраве, и по-специално на оценката и наблюдението на лекарствените продукти, с цел подобряване на надеждността на научната оценка или проверка на претенциите на заявителя или притежателя на разрешението за търговия. [Изм. 313]Обработването на лични данни съгласно настоящата директива се извършва в съответствие с Регламент (ЕС) 2016/679 и Регламент (ЕС) 2018/1725, според случая.

Член 201Сътрудничество с други органи1.При прилагането на настоящата директива държавите членки гарантират, че когато възникнат въпроси относно регулаторния статус на даден лекарствен продукт, свързани с връзката му с вещества от човешки произход, както е посочено в Регламент (ЕС) № [Регламента относно ВЧП], компетентните органи на държавите членки се консултират с Агенцията и със съответните органи, създадени съгласно посочения регламент. [Изм. 314]2.При прилагането на настоящата директива държавите членки предприемат необходимите мерки, за да се гарантира сътрудничеството между компетентните органи по лекарствените продукти и митническите органи.2a. С цел подобряване на нормативната сигурност и междусекторното сътрудничество, Комисията, когато е необходимо, организира съвместни срещи между Агенцията и съответните консултативни и регулаторни органи, създадени съгласно друго законодателство на Съюза, за оценка, за целите на настоящата директива, на нововъзникващите тенденции и въпроси относно нормативния статут на продуктите и за постигане на съгласие по общи принципи за нормативния статут. Обобщенията и заключенията от тези съвместни заседания се оповестяват публично, включително становищата и заключенията на всеки от съответните органи. [Изм. 315]

Член 202Обмен на информация между държавите членки относно разрешенията за производство или за търговия на едро с лекарствени продукти1.Държавите членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че компетентни органи на съответните държави членки предават един на друг информацията, необходима за осигуряване на изпълнението на изискванията, предвидени по отношение на разрешенията, посочени в членове 142 и 163, на сертификатите, посочени в член 188, параграф 13 или на разрешенията за търговия.2.При получаване на обосновано искане държавите членки изпращат по електронен път докладите, посочени в член 188, на компетентните органи на друга държава членка или на Агенцията.3.Заключенията, направени в съответствие с член 188, параграф 13 или параграф 14, са валидни в целия Съюз.4.В изключителни случаи обаче, ако по причини, свързани с общественото здраве, дадена държава членка не може да приеме заключенията, направени след извършване на инспекция по член 188, параграф 1, тя уведомява без неоправдано забавяне Комисията и Агенцията. Агенцията уведомява засегнатите държави членки.5.Когато Комисията бъде уведомена за тези различия в становищата, тя може, след консултации със засегнатите държави членки, да поиска инспекторът, извършил първата инспекция, да извърши нова инспекция; инспекторът може се придружава от други двама инспектори от държави членки, които не са страна по разногласието.

Член 203Информация относно забрана на доставката или друго действие във връзка с разрешение за търговия1.Всяка държава членка предприема всички подходящи мерки, за да гарантира, че решенията за издаване на разрешение за търговия, за отказ или отмяна на разрешение за търговия, за отмяна на решение за отказ или отмяна на разрешение за търговия, за забрана на доставката или за изтегляне на продукт от пазара, заедно с мотивите, на които се основават тези решения, се съобщават на Агенцията без неоправдано забавяне.2.В допълнение към уведомлението съгласно член 116 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004] притежателят на разрешението за търговия декларира без неоправдано забавяне дали действието, за което е направено уведомление, се предприема на някое от основанията, посочени в член 195 или в член 196, параграф 1.3.Притежателят на разрешението за търговия отправя уведомлението съгласно параграф 2 и в случаите, когато действието е предприето в трета държава и е на някое от основанията, посочени в член 195 или в член 196, параграф 1.4.Притежателят на разрешението за търговия уведомява Агенцията и в случаите, когато действието, посочено в параграфи 2 или 3, е предприето на някое от основанията, посочени в член 195 или в член 196, параграф 1.5.Агенцията препраща без неоправдано забавяне уведомленията, получени в съответствие с параграф 4, на всички държави членки.6.Държавите членки гарантират, че на Световната здравна организация се предоставя без неоправдано забавяне подходяща информация относно действията, предприети съгласно параграфи 1 и 2, които могат да засегнат защитата на общественото здраве в трети държави, с копие до Агенцията.7.Агенцията публикува ежегодно списък на лекарствените продукти, за които разрешението за търговия е отказано, отменено или действието му е спряно в Съюза, чиито доставки са забранени или които са изтеглени от пазара, включително причините за подобно действие.

Член 204Уведомяване за решенията, свързани с разрешения за търговия1.Всяко решение, посочено в настоящата директива, което е взето от компетентните органи на дадена държава членка, се придружава от подробно изложение на мотивите, на които се основава.2.Засегнатата страна се уведомява за решението, като ѝ се предоставя информация за средствата за правна защита, с които разполага съгласно действащото законодателство, и за срока, в който може да се ползва от такава правна защита.3.Решенията за издаване или отмяна на разрешение за търговия се оповестяват публично.

Член 205Разрешаване на лекарствен продукт на основания, свързани с общественото здраве1.При липса на разрешение за търговия или на подадено заявление за лекарствен продукт, разрешен в друга държава членка в съответствие с дял III, всяка държава членка може да разреши пускането на пазара на този лекарствен продукт по основателни причини в интерес на общественото здраве.2.Когато държава членка се ползва от тази възможност, тя приема необходимите мерки, за да гарантира спазването на изискванията на настоящата директива, по-специално тези, посочени в глави IV, VI, IX, XIII и XIV и в член 206. Държавите членки могат да решат, че член 74, параграфи 1—3 не се прилагат за лекарствените продукти, разрешени съгласно параграф 1.3.Преди да издаде такова разрешение за търговия, държавата членка:а)уведомява притежателя на разрешението за търговия в държавата членка, в която съответният лекарствен продукт е разрешен, относно предложението за издаване на разрешение за търговия по настоящия член за съответния лекарствен продукт;б)може да поиска от компетентния орган на тази държава членка да представи копия от доклада за оценка, посочен в член 43, параграф 5, и от разрешението за търговия, което е в сила за съответния лекарствен продукт. Ако е отправено такова искане, компетентният орган на тази държава членка предоставя в срок от 30 дни от получаване на искането копие от доклада за оценка и от разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт.4.Комисията създава публично достъпен регистър на лекарствените продукти, разрешени по параграф 1. Държавите членки уведомяват Комисията, когато се разрешава лекарствен продукт или действието на разрешението му се спира съгласно параграф 1, включително и за наименованието или фирмата и постоянния адрес на притежателя на разрешението за търговия. Комисията съответно изменя регистъра на лекарствените продукти и предоставя този регистър на разположение на уебсайта си.

Член 206Санкции1.Държавите членки установяват правилата относно санкциите, приложими при нарушения на национални разпоредби, приети в съответствие с настоящата директива, и вземат всички мерки, необходими за осигуряване на прилагането им. Санкциите трябва да бъдат ефективни, пропорционални и възпиращи. Държавите членки незабавно уведомяват Комисията за тези правила и мерки и за всяко последващо изменение, което ги засяга.Тези санкции не са по-ниски от приложимите за нарушения на националното право с подобен характер и значение.1a. При определяне на вида и размера на санкциите, които следва да бъдат наложени в случай на нарушения, компетентните органи на държавите членки надлежно отчитат всички относими обстоятелства около конкретното нарушение и следното:а) естеството, тежестта и степента на нарушението;б) дали нарушението е извършено еднократно или многократно;в) когато е целесъобразно, дали нарушението е извършено умишлено, или по небрежност;г) всяко предприето от нарушителя действие за намаляване или отстраняване на причинената вреда;д) степента на сътрудничество с компетентните органи с цел отстраняване на нарушението и ограничаване на евентуалните неблагоприятни последици от него. [Изм. 316]2.Правилата, посочени в параграф 1, първа алинея, се отнасят, наред с другото, до следното:а)производството, разпространението, посредничеството, вноса и износа на фалшифицирани лекарствени продукти, както и продажбата от разстояние на фалшифицирани лекарствени продукти на потребителите;б)неспазване на разпоредбите, предвидени в настоящата директива, във връзка с производството, разпространението, вноса и износа на активни вещества;в)неспазване на разпоредбите, предвидени в настоящата директива, във връзка с употребата на помощни вещества;г)неспазване на разпоредбите, предвидени в настоящата директива, във връзка с фармакологичната бдителност;д)неспазване на разпоредбите, предвидени в настоящата директива, във връзка с рекламата.дa) неспазването на задълженията, установени в член 58а, подлежи на налагане на ефективни, пропорционални и възпиращи финансови санкции. [Изм. 317]3.Когато е уместно, санкциите са съобразени с риска за общественото здраве, породен от фалшифицирането на лекарствени продукти.

Член 207Събиране и управление на неизползвани лекарствени продукти или на лекарствени продукти с изтекъл срок на годност [Изм. 318]Държавите членки осигуряват наличието на необходимите системи за събиране и управление на лекарствени продукти, които не се използвани или са с изтекъл срок на годност, както и правилно управление на събраните лекарствени продукти, без да се допускат технически предотвратими изтичания в околната среда. [Изм. 319]1а.Най-късно до ... [18 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива] държавите членки изготвят национални планове, включващи мерки, предназначени за:a) наблюдение на степента на правилно и неправилно обезвреждане на неизползвани лекарствени продукти и на лекарствени продукти с изтекъл срок на годност;б) информиране на широката общественост за рисковете за околната среда, свързани с неправилното обезвреждане на лекарствени продукти, по-специално на такива, които съдържат веществата, посочени в член 22, параграф 2;в) информиране на медицинските специалисти за рисковете за околната среда, свързани с неправилното обезвреждане на неизползвани лекарствени продукти или на лекарствени продукти с изтекъл срок на годност, по-специално на такива, които съдържат веществата, посочени в член 22, параграф 2;г) повишаване на процента на правилно обезвреждане на неизползвани лекарствени продукти или на лекарствени продукти с изтекъл срок на годност; както ид) определяне на публични или частни участници, или двете, отговорни за системите за събиране, посочени в параграф 1. [Изм. 320]1б.Държавите членки представят националните планове на Комисията. [Изм. 321]

Член 208Декларация за интереси1.За да се гарантират независимостта и прозрачността, държавите членки предприемат необходимите мерки членовете на персонала на компетентния орган, отговорни за издаване на разрешения, докладчиците и експертите, имащи отношение към издаването на разрешения и към надзора върху лекарствените продукти, да нямат преки или косвени финансови или други интереси във фармацевтичната промишленост, които биха могли да повлияят на тяхната безпристрастност и независимост. Тези лица подават ежегоднагодишна декларация за финансовите си интереси и я актуализират всяка година и винаги, когато е необходимо. Декларацията се представя при поискване. [Изм. 322]2.Освен това държавите членки гарантират, че компетентният орган оповестява публично своя процедурен правилник и процедурните правилници на своите комитети, включително на техните работни и експертни групи, дневния ред на своите заседания и протоколите от тях, заедно с взетите решения, данни за гласуванията и мотивите за тях, включително становищата на малцинството. [Изм. 323]

Глава XVIIСпециални разпоредби относно Кипър, Ирландия, Малта и Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия

Член 209Разпоредби, отнасящи се до Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия1.Чрез дерогация от член 5 компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия могат временно да разрешат доставките за пациенти в Северна Ирландия на лекарствен продукт, спадащ към категориите, посочени в член 3, параграфи 1 и 2 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004], ако са изпълнени всички посочени по-долу условия:а)за съответния лекарствен продукт е издадено разрешение за търговия от компетентния орган на Обединеното кралство за части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия;б)съответният лекарствен продукт се предлага единствено на пациенти или крайни потребители на територията на Северна Ирландия и не се предоставя в никоя държава членка.Максималният срок на валидност на временното разрешение е шест месеца.Независимо от определения срок на валидност временното разрешение престава да бъде валидно, ако бъде издадено разрешение за търговия за съответния лекарствен продукт в съответствие с член 13 от [преработения Регламент (ЕО) № 726/2004] или ако такова разрешение за търговия бъде отказано в съответствие с посочения член.2.Чрез дерогация от член 56, параграф 4 компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия могат да издават разрешения за търговия:а)на заявители, установени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия;б)на притежатели на разрешения за търговия, установени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, в съответствие с процедурата по взаимно признаване или с децентрализираната процедура, предвидени в глава III, раздели 3 и 4.Компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия могат да удължават срока на валидност на разрешенията за търговия, издадени преди 20 април 2022 г., на притежатели на разрешения за търговия, установени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия.3.Чрез дерогация от член 33, параграфи 1, 3 и 4 и член 35, параграф 1, ако заявлението за издаване на разрешение за търговия е подадено в една или повече държави членки и в Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия или ако заявлението за издаване на разрешение за търговия е подадено в Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия за лекарствен продукт, който вече е изследван или вече е разрешен в държава членка, не е необходимо заявлението относно Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия да бъде подавано в съответствие с разпоредбите на глава III, раздели 3 и 4, ако са изпълнени всички посочени по-долу условия:а)разрешението за търговия за Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия е издадено от компетентния орган за Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия в съответствие с правото на Съюза и това съответствие с правото на Съюза е гарантирано по време на срока на валидност на това разрешение за търговия;б)лекарствените продукти, разрешени от компетентния орган за Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия, се предлагат на пациенти или крайни потребители само на територията на Северна Ирландия и не се предлагат в нито една държава членка.4.На притежателя на разрешение за търговия за лекарствен продукт, за който вече е издадено разрешение за търговия за Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия в съответствие с разпоредбите на глава III, раздели 3 и 4 преди 20 април 2022 г., се разрешава да оттегли разрешението за търговия за Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия от процедурата по взаимно признаване или от децентрализираната процедура и да подаде заявление за издаване на разрешение за търговия за този лекарствен продукт до компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия в съответствие с параграф 1.5.Що се отнася до изпитването за контрол на качеството съгласно член 8, извършвано в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, във връзка с лекарствени продукти, включени в списъка по член 211, параграф 9, различни от разрешените от Комисията, компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия може да преценят, че е налице „оправдан случай“ по смисъла на член 8, буква б), без да извършват оценка за всеки отделен случай, при условие че:а)всяка партида от съответните лекарствени продукти се освобождава от квалифицирано лице в обект в Съюза или в Северна Ирландия или от квалифицирано лице в обект в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, което прилага стандарти за качество, равностойни на изложените в член 153;б)по отношение на определено от третата страна предприятие, провеждащо изпитването за контрол на качеството, се упражнява надзор от компетентния орган на Обединеното кралство, включително чрез извършване на проверки на място;в)когато освобождаването на партиди се извършва от квалифицирано лице, което пребивава и извършва дейност в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, притежателят на разрешението за производство декларира, че към 20 април 2022 г. не разполага с квалифицирано лице, което пребивава и извършва дейност в Съюза.6.Чрез дерогация от член 142, параграф 1 компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия допускат вноса на лекарствени продукти от части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, от притежатели на разрешение за търговия на едро по член 163, параграф 1, които не притежават съответно разрешение за производство, ако са изпълнени всички посочени по-долу условия:а)лекарствените продукти са преминали през изпитване за контрол на качеството в Съюза, както е предвидено в член 153, параграф 3, или в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, при спазване на член 8, буква б);б)лекарствените продукти са били обект на освобождаване на партида от квалифицирано лице в Съюза в съответствие с член 153, параграф 1 или, за лекарствени продукти, разрешени от компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия, в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, при прилагане на стандарти за качество, равностойни на изложените в член 153, параграф 1;в)разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт е издадено в съответствие правото на Съюза от компетентния орган на държава членка или от Комисията, или — по отношение на лекарствените продукти, пуснати на пазара в Северна Ирландия — от компетентния орган на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия;г)лекарствените продукти се предлагат единствено на пациенти или крайни потребители в държавата членка, в която са внесени, или, ако са внесени в Северна Ирландия, се предлагат единствено на пациенти или крайни потребители в Северна Ирландия;д)върху лекарствените продукти са нанесени показателите за безопасност, посочени в член 67.7.За партиди от лекарствени продукти, които са изнесени от държава членка в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, а впоследствие са внесени в Северна Ирландия, дейностите по контрол при внос, посочени в член 153, параграф 1, първа и втора алинея, не се изискват, при условие че тези партиди са преминали през такъв контрол в държава членка, преди да бъдат изнесени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, и са придружени от докладите за контрол, посочени в член 153, параграф 1, трета алинея.8.Когато разрешението за производство е издадено от компетентния орган на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия, квалифицираното лице, посочено в член 151, параграф 1, може да пребивава и да извършва дейност в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия. Настоящият параграф не се прилага, когато към 20 април 2022 г. притежателят на разрешението за производство вече разполага с квалифицирано лице, което пребивава и извършва дейност в Съюза.9.Чрез дерогация от член 99, параграф 5, когато разрешението за търговия е издадено от компетентния орган на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия, квалифицираното лице, посочено в член 99, параграф 4, буква а), може да пребивава и да извършва дейност в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия. Настоящият параграф не се прилага, когато към 20 април 2022 г. притежателят на разрешението за търговия вече разполага с квалифицирано лице, което пребивава и извършва дейност в Съюза.10.Компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия публикуват на своя уебсайт списък на лекарствените продукти, за които са приложили или възнамеряват да приложат дерогациите, посочени в настоящия член, и гарантират, че списъкът се актуализира и управлява по независим начин, най-малко на шест месеца.

Член 210Регулаторни функции, изпълнявани в Обединеното кралство1.Комисията постоянно наблюдава тенденциите в Обединеното кралство, които биха могли да засегнат равнището на защита, по отношение на регулаторните функции, посочени в член 99, параграф 4, член 151, параграф 3, член 211, параграфи 1, 2, 5 и 6, член 209, параграфи 6 и 7, които се извършват в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, като отчита по-специално следните елементи:а)правилата относно издаването на разрешения за търговия, задълженията на притежателя на разрешението за търговия, издаването на разрешения за производство, задълженията на притежателя на разрешението за производство, квалифицираните лица и техните задължения, изпитванията за контрол на качеството, освобождаването на партиди и фармакологичната бдителност, както са предвидени в правото на Обединеното кралство;б)дали компетентните органи на Обединеното кралство гарантират ефективното прилагане на своя територия на правилата, посочени в буква а), наред с другото, чрез проверки и одити на притежателите на разрешения за търговия, притежателите на разрешения за производство и търговците на едро, намиращи се на тяхна територия, и осъществяването на проверки на място в техните помещения във връзка с упражняването на регулаторните функции, посочени в буква а).2.Ако Комисията установи, че равнището на защита на общественото здраве, гарантирано от Обединеното кралство чрез правилата, които уреждат производството, разпространението и употребата на лекарствени продукти, както и ефективното прилагане на тези правила, вече не е по същество равностойно на гарантираното в Съюза, или ако Комисията не разполага с достатъчно информация, за да може да установи дали Обединеното кралство гарантира по същество равностойно равнище на защита на общественото здраве, Комисията уведомява Обединеното кралство чрез писмено уведомление и подробно описва причините за това.В рамките на шестте месеца след писменото уведомление, отправено съгласно първа алинея, Комисията започва консултации с Обединеното кралство с оглед на това да се намери решение за ситуацията, довела до това писмено уведомление. В обосновани случаи Комисията може да удължи този срок с три месеца.3.Ако за ситуацията, довела до писменото уведомление, отправено съгласно параграф 2, първа алинея, не бъде намерено решение в рамките на срока, посочен в параграф 2, втора алинея, на Комисията се предоставя пълномощието да приеме делегиран акт, с който се изменят или допълват онези разпоредби от посочените в параграф 1, чието прилагане се спира.4.Когато е приет делегиран акт съгласно член 3, разпоредбите, посочени в уводното изречение на параграф 1, както е предвидено в делегирания акт, спират да се прилагат на първия ден от месеца, следващ влизането в сила на делегирания акт.5.Когато се намери решение за ситуацията, довела до приемането на делегирания акт съгласно параграф 3, Комисията приема делегиран акт, в който се посочват разпоредбите, чието прилагане е било спряно и отново се възобновява. В такъв случай прилагането на разпоредбите, посочени в делегирания акт, приет съгласно настоящия параграф, се възобновява на първия ден от месеца, следващ влизането в сила на делегирания акт, посочен в настоящия параграф.

Член 211Разпоредби, отнасящи се за Кипър, Ирландия и Малта и приложими до 31 декември 2024 г.1.Чрез дерогация от член 56, параграф 4 разрешения за търговия може да се издават в съответствие с процедурата по взаимно признаване или с децентрализираната процедура, предвидени в глава III, раздели 3 и 4, на притежатели на разрешения за търговия, установени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия.До 31 декември 2024 г. компетентните органи на Кипър, Ирландия и Малта могат да удължават срока на разрешенията за търговия, издадени преди 20 април 2022 г., на притежатели на разрешения за търговия, установени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия.Разрешенията за търговия, които са издадени или чийто срок на валидност е удължен от компетентните органи на Кипър, Ирландия или Малта в съответствие с първа и втора алинея, престават да бъдат валидни най-късно на 31 декември 2026 г.2.Що се отнася до изпитването за контрол на качеството съгласно член 8, извършвано в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, във връзка с лекарствени продукти, включени в списъка по член 9, различни от разрешените от Комисията, до 31 декември 2024 г. компетентните органи на Кипър, Ирландия и Малта може да преценят, че е налице „оправдан случай“ по смисъла на член 8, буква б), без да извършват оценка за всеки отделен случай, при условие че:а)всяка партида от съответните лекарствени продукти се освобождава от квалифицирано лице в обект в Съюза или в Северна Ирландия или от квалифицирано лице в обект в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, което прилага стандарти за качество, равностойни на изложените в член 153, параграф 1;б)по отношение на определено от третата страна предприятие, провеждащо изпитването за контрол на качеството, се упражнява надзор от компетентен орган на Обединеното кралство, включително чрез извършване на проверки на място;в)когато освобождаването на партиди се извършва от квалифицирано лице, което пребивава и извършва дейност в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, притежателят на разрешението за производство декларира, че към 20 април 2022 г. не разполага с квалифицирано лице, което пребивава и извършва дейност в Съюза.3.Чрез дерогация от член 142, параграф 1 компетентните органи на Кипър, Ирландия и Малта допускат вноса на лекарствени продукти от части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, от притежатели на разрешение за търговия на едро по член 163, параграф 1, които не притежават съответно разрешение за производство, ако са изпълнени всички посочени по-долу условия:а)лекарствените продукти са преминали през изпитване за контрол на качеството в Съюза, както е предвидено в член 153, параграф 3, или в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, при спазване на член 8, буква б);б)лекарствените продукти са били обект на освобождаване на партида от квалифицирано лице в Съюза в съответствие с член 153, параграф 1 или, за лекарствени продукти, разрешени от компетентните органи на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия, в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, при прилагане на стандарти за качество, равностойни на изложените в член 153, параграф 1;в)разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт е издадено в съответствие правото на Съюза от компетентния орган на държава членка или от Комисията, или — по отношение на лекарствените продукти, пуснати на пазара в Северна Ирландия — от компетентния орган на Обединеното кралство по отношение на Северна Ирландия;г)лекарствените продукти се предлагат единствено на пациенти или крайни потребители в държавата членка, в която са внесени, или, ако са внесени в Северна Ирландия, се предлагат единствено на пациенти или крайни потребители в Северна Ирландия;д)върху лекарствените продукти са нанесени показателите за безопасност, посочени в член 67.Член 166, параграф 1, буква б) не се прилага за внос, който отговаря на условията, определени в първа алинея.4.За партиди от лекарствени продукти, които са изнесени от държава членка в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, а впоследствие са внесени до 31 декември 2024 г. в Кипър, Ирландия или Малта, дейностите по контрол при внос, посочени в член 153, параграф 1, първа и втора алинея, не се изискват, при условие че тези партиди са преминали през такъв контрол в държава членка, преди да бъдат изнесени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, и са придружени от докладите за контрол, посочени в член 153, параграф 1, трета алинея.5.Чрез дерогация от член 205, параграф 1 до 31 декември 2024 г., при липса на разрешение за търговия или на подадено заявление за търговия, компетентните органи на Кипър и Малта може да разрешат, по основателни причини в интерес на общественото здраве, пускането на своя национален пазар на лекарствен продукт, разрешен в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия.Компетентните органи на Кипър и Малта също така могат да запазят в сила или, до 31 декември 2024 г., да удължат срока на валидност на разрешенията за търговия, издадени съгласно член 205, параграф 1 преди 20 април 2022 г., с които се разрешава пускането на националния им пазар на лекарствен продукт, разрешен в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия.Разрешенията, които са издадени, удължени или запазени в сила съгласно първа или втора алинея, не са валидни след 31 декември 2026 г.6.Чрез дерогация от член 56, параграф 4 компетентните органи на Малта и Кипър могат да издават разрешенията за търговия, посочени в параграф 5, на притежателите на разрешения за търговия, установени в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия.7.Когато компетентните органи на Кипър или Малта издадат или удължават срока на валидност на разрешение за търговия, както е посочено в параграф 5, те гарантират спазването на изискванията на настоящата директива.8.Преди да издадат разрешение за търговия съгласно параграф 5, компетентните органи на Кипър или Малта:а)уведомяват притежателя на разрешението за търговия в части от Обединеното кралство, различни от Северна Ирландия, относно предложението за издаване на разрешение за търговия или за удължаване на срока на разрешението за търговия съгласно параграфи 5—8 по отношение на съответния лекарствен продукт;б)може да поискат от компетентния орган в Обединеното кралство да представи относимата информация относно разрешението за търговия за съответния лекарствен продукт.9.Компетентните органи на Кипър, Ирландия и Малта публикуват на своя уебсайт списък на лекарствените продукти, за които са приложили или възнамеряват да приложат дерогациите, посочени в настоящия член, и гарантират, че списъкът се актуализира и управлява по независим начин, най-малко на шест месеца.

Член 212Дерогации за лекарствени продукти, пуснати на пазарите на Кипър, Ирландия, Малта или Северна ИрландияДерогациите, предвидени в член 211, параграфи 1 и 6, член 8, член 209, параграфи 6 и 7, член 153, параграф 3, член 99, параграф 4 и член 211, параграф 5, не засягат задълженията на притежателя на разрешението за търговия да гарантира качеството, безвредността и ефикасността на лекарствения продукт, пуснат на пазарите на Кипър, Ирландия, Малта или Северная Ирландия, съгласно настоящата директива.

Глава XVIIIЗаключителни разпоредби

Член 213Изменение на приложениятаНа Комисията се предоставя правомощието да приема делегирани актове в съответствие с член 215 за изменение на приложения I—VI с цел адаптирането им към научно-техническия напредък и за изменение на член 22 по отношение на изискванията на ОРОС, определени в параграфи 2, 3, 4 и 6 от посочения член.

Член 214Постоянен комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба1.Комисията се подпомага от Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба. Този комитет е комитет по смисъла на Регламент (ЕС) № 182/2011.2.При позоваване на настоящия параграф се прилага член 5 от Регламент (ЕС) № 182/2011.3.Ако становището на комитета трябва да бъде получено чрез писмена процедура и е налице позоваване на настоящия параграф, тази процедура се прекратява без резултат само по решение на председателя на комитета, взето в срока, указан за предаване на становището.4.Процедурният правилник, списъците на участващите в заседанията субекти, дневният ред на заседанията и протоколите от заседанията, придружени от взетите решения и, когато е приложимо, подробности за гласуванията и обясненията на вот, включително становищата на малцинството, на Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба есе оповестяват публично достъпен. [Изм. 324]5.Постоянният комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба гарантира, че неговият процедурен правилник е адаптиран към необходимостта лекарствените продукти да бъдат предоставят бързо на разположение на пациентите и в него се вземат предвид задачите, възложени на комитета съгласно глава III, и процедурата, предвидена в член 42.

Член 215Упражняване на делегираните правомощия1.Правомощието да приема делегирани актове се предоставя на Комисията при спазване на предвидените в настоящия член условия.2.Правомощието да приема делегирани актове, посочени в член 4, параграф 2, член 24, параграф 5, член 25, параграф 9, член 26, параграф 3, член 28, параграфи 2 и 3, член 27, параграф 3, член 63, параграф 5, член 65, параграф 2, член 67, параграф 2, член 88, параграф 1, член 92, параграф 4, член 126, параграф 1, член 150, параграф 3, член 153, параграф 4, член 161, член 210, параграф 4 и член 213, се предоставя на Комисията за срок от пет години, считано от [СП, моля, въведете датата = датата на влизане в сила на настоящата директива]. Комисията изготвя доклад относно делегирането на правомощия не по-късно от девет месеца преди изтичането на петгодишния срок. Делегирането на правомощия се продължава мълчаливо за срокове с еднаква продължителност, освен ако Европейският парламент или Съветът не възразят срещу подобно продължаване не по-късно от три месеца преди изтичането на всеки срок.Правомощието да приема делегирани актове, посочено в член 210, параграфи 3 и 5, се предоставя на Комисията за неопределен срок, считано от [СП, моля, въведете датата = датата на влизане в сила на настоящата директива].3.Делегирането на правомощия, посочени в член 4, параграф 2, член 24, параграф 5, член 25, параграф 9, член 26, параграф 3, член 27, параграф 3, член 28, параграфи 2 и 3, член 63, параграф 5, член 65, параграф 2, член 67, параграф 2, член 88, параграф 1, член 92, параграф 4, член 126, параграф 1, член 150, параграф 3, член 153, параграф 4, член 161, член 210, параграф 4 и член 213, може да бъде оттеглено по всяко време от Европейския парламент или от Съвета. С решението за оттегляне се прекратява посоченото в него делегиране на правомощия. Оттеглянето поражда действие в деня след публикуването на решението в Официален вестник на Европейския съюз или на по-късна дата, посочена в решението. То не засяга действителността на делегираните актове, които вече са в сила.4.Преди приемането на делегиран акт Комисията се консултира с експерти, определени от всяка държава членка в съответствие с принципите, залегнали в Междуинституционалното споразумение от 13 април 2016 г. за по-добро законотворчество.5.Веднага след като приеме делегиран акт, Комисията нотифицира акта едновременно на Европейския парламент и на Съвета.6.Делегиран акт, приет съгласно член 6, параграф 2, член 26, параграф 3, член 24, параграф 5, член 28, параграфи 2 и 3, член 27, параграф 3, член 63, параграф 5, член 65, параграф 2, член 67, параграф 2, член 88, параграф 1, член 92, параграф 4, член 126, параграф 1, член 150, параграф 3, член 153, параграф 4, член 161, член 210, параграф 4 и член 213, влиза в сила единствено ако нито Европейският парламент, нито Съветът не са представили възражения в срок от два месеца след нотифицирането на акта на Европейския парламент и на Съвета или ако преди изтичането на този срок и Европейският парламент, и Съветът са уведомили Комисията, че няма да представят възражения. Посоченият срок се удължава с два месеца по инициатива на Европейския парламент или на Съвета.

Член 216ДокладДо [СП, моля, въведете датата = 10 години, считано от 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията представя доклад на Европейския парламент и на Съвета относно прилагането на настоящата директива, включително оценка на изпълнението на нейните цели и на ресурсите, необходими за нейното прилагане, включително относно преразгледаната рамка за нормативните срокове за защита на данните. [Изм. 325]1а.До... [2 години от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията представя на Европейския парламент и на Съвета доклад за оценка на целесъобразността на рамката за хомеопатичните продукти, по-специално аспектите на общественото здраве и защитата на пациентите. Когато е целесъобразно, този доклад се придружава от законодателно предложение. [Изм. 326]

Член 216aНасърчаване на научните изследвания и иновациите във връзка с лекарствени продукти и тяхното производство в Съюза1. Комисията изготвя стратегия относно научните изследвания във връзка с лекарствени продукти, иновациите и тяхното производство в Съюза въз основа на резултатите, публикувани в доклада, определен в параграф 2. Държавите членки се насърчават да участват в тази стратегия.2. До ...[две години от датата на влизане в сила на настоящата директива] Комисията представя оценка на въздействието, в която се оценяват потенциалните мерки, които да бъдат приложени на равнището на Съюза и на равнището на държавите членки за насърчаване на научните изследвания и иновациите във връзка с лекарствени продукти от критично значение и тяхното производство в Съюза. В този доклад се прави оценка на въздействието на мерки като:a) финансиране и стимули за насърчаване и привличане, насочени към благоприятстване на научните изследвания и иновациите в Съюза, включително публично и частно финансиране за предклинични и клинични изследвания и иновации;б) публично-частни партньорства в областта на научните изследвания и иновациите;в) регулаторна подкрепа за публични субекти в областта на научните изследвания и иновациите;г) стимули за производство на лекарствени продукти от критично значение в рамките на Съюза.Всички предложени мерки са в съответствие с развитието на стратегическа автономност на Съюза по отношение на лекарствените продукти. [Изм. 327]

Член 217Отмяна1.Директива 2001/83/ЕО се отменя, считано от [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].2.Директива 2009/35/ЕО се отменя, считано от [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].3.Позоваванията на отменените директиви 2001/83/ЕО и 2009/35/ЕО се считат за позовавания на настоящата директива. Позоваванията на отменената Директива 2001/83/ЕО се четат съгласно таблицата на съответствието в приложение VIII.

Член 218Преходни разпоредби1.Процедурите относно заявленията за разрешения за търговия за лекарствени продукти, валидирани в съответствие с член 19 от Директива 2001/83/ЕО преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], които не са били приключени към [СП, моля, въведете датата = денят преди навършването на 18 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива], се приключват в съответствие с член 29.2.Процедурите, започнати въз основа на членове 29, 30, 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], които не са били приключени към [СП, моля, въведете датата = денят преди навършването на 18 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива], се приключват, според случая, в съответствие с членове 32—34 или член 107к на посочената директива, както е приложима на [СП, моля, въведете датата = денят преди навършването на 18 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива].3.Настоящата директива се прилага и за лекарствени продукти, разрешени в съответствие с Директива 2001/83/ЕО преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].Настоящата директива се прилага и за регистрациите на хомеопатични лекарствени продукти и традиционни растителни лекарствени продукти, извършени в съответствие с Директива 2001/83/ЕО преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].4.Чрез дерогация от глава VI лекарствените продукти, пуснати на пазара в съответствие с Директива 2001/83/ЕО преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], може да продължат да се предлагат на пазара до [СП, моля, въведете датата = пет години, считано от 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], при условие че отговарят на разпоредбите относно етикетирането и листовката, установени в дял V от Директива 2001/83/ЕО, както е приложима на [СП, моля, въведете датата = деня преди навършването на 18 месеца от датата на влизане в сила на настоящата директива].5.Чрез дерогация от член 81 референтните лекарствени продукти, за които заявлението за разрешение за търговия е подадено преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], подлежат на разпоредбите относно сроковете на защита на данните, посочени в член 10 от Директива 2001/83/ЕО, както е приложима на [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива], до [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].6.Чрез дерогация от параграф 3 задълженията за докладване, посочени в член 57, не се прилагат по отношение на лекарствените продукти, разрешени в съответствие с Директива 2001/83/ЕО преди [СП, моля, въведете датата = 18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива].

Член 219Транспониране1.Държавите членки въвеждат в сила законовите, подзаконовите и административните разпоредби, необходими, за да се съобразят с настоящата директива, до [18 месеца след датата на влизане в сила на настоящата директива]. Те незабавно съобщават на Комисията текста на тези разпоредби.2.Когато държавите членки приемат тези разпоредби, в тях се съдържа позоваване на настоящата директива или то се извършва при официалното им публикуване. Те включват също така уточнение, че позоваванията в съществуващите законови, подзаконови и административни разпоредби на директивите, отменени с настоящата директива, се считат за позовавания на настоящата директива. Условията и редът на позоваване се определят от държавите членки.3.Държавите членки съобщават на Комисията текста на основните разпоредби от националното законодателство, които те приемат в областта, уредена с настоящата директива.

Член 220Влизане в силаНастоящата директива влиза в сила на двадесетия ден след деня на публикуването ѝ в Официален вестник на Европейския съюз.

Член 221АдресатиАдресати на настоящата директива са държавите членки.

Съставено в … на […] година.

За Европейския парламент За Съвета

Председател Председател

Приложение I

ИНФОРМАЦИЯ, ПОСОЧЕНА В ЗАЯВЛЕНИЕТО

(1)Име или фирма и постоянен адрес на заявителя и където е приложимо — на производителя.

(2)Наименование на лекарствения продукт.

(3)Качествени и количествени данни за всички съставки на лекарствения продукт, включително позоваването на международното му непатентно наименование (INN), препоръчано от Световната здравна организация, когато съществува INN за лекарствения продукт, или позоваване на съответното химическо наименование.

(4)Оценка на риска за околната среда (ОРОС) в съответствие с изискванията, установени в членове 22 и 23.

(5)За лекарствен продукт за хуманна употреба, съдържащ или състоящ се от генетично модифицирани организми — оценка на риска за околната среда, идентифицираща и характеризираща възможните опасности за човешкото здраве, за животните и за околната среда. Оценката се извършва в съответствие с елементите, описани в член 8 от [преразгледания Регламент (ЕО) № 726/2004], и с изискванията на приложение II към настоящата директива, въз основа на принципите, определени в приложение II към Директива № 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета1Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12 март 2001 г. относно съзнателното освобождаване на генетично модифицирани организми в околната среда и за отмяна на Директива 90/220/ЕИО на Съвета — Декларация на Комисията (ОВ L 106, 17.4.2001 г., стр. 1)., като се вземат предвид специфичните характеристики на лекарствените продукти.

(6)Описание на метода на производство.

(7)Терапевтични показания, противопоказания и нежелани лекарствени реакции.

(8)Дозировка, лекарствена форма, начин на приложение и път на въвеждане и предполагаем срок на годност.

(9)Основания за всякакви предпазни мерки и мерки за безопасност, които да бъдат взети при съхранението на лекарствения продукт, при прилагането му на пациентите и при унищожаването на отпадъците от продукта, придружени с указание за потенциалните рискове от лекарствения продукт за околната среда.

(10)Описание на методите за контрол, използвани от производителя.

(11)Писмено потвърждение, че производителят на лекарствения продукт е проверил, чрез провеждането на одити, спазването от страна на производителя на активното вещество на принципите за добра производствена практика в съответствие с член 160. В писменото потвърждение се посочва датата на одита и се включва декларация, удостоверяваща, че резултатите от одита потвърждават, че при производството са спазени принципите за добра производствена практика.

(12)Резултати от:

а)фармацевтичните (физико-химични, биологични или микробиологични) тестове,

б)неклиничните (токсикологични и фармакологични) тестове,

в)клиничните изпитвания.

(13)Когато е уместно, доказателства от други източници на клинични данни (неинтервенционни клинични изследвания, регистри).

(14)Резюме на системата за фармакологична бдителност на заявителя, което включва следните елементи:

а)доказателство, че заявителят разполага с квалифицирано лице, отговарящо за фармакологичната бдителност;

б)държавите членки, в които квалифицираното лице пребивава и изпълнява своите задачи;

в)данните за контакт на квалифицираното лице;

г)подписана от заявителя декларация, че разполага с необходимите средства да изпълнява задачите и отговорностите, изброени в глава VI;

д)препратка към мястото, където се поддържа основната документация на системата за фармакологична бдителност за лекарствения продукт.

(15)План за управление на риска с описание на системата за управление на риска, която заявителят ще въведе за съответния лекарствен продукт, заедно с резюме на плана.

(16)Декларация, че клиничните изпитвания, провеждани извън Европейския съюз, отговарят на етичните изисквания на Регламент (ЕС) № 536/2014.

(17)Кратка характеристика на продукта в съответствие с член 62, макет на външната опаковка, съдържаща данните, предвидени в приложение IV, и на първичната опаковка на лекарствения продукт, съдържаща данните, предвидени в член 66, заедно с листовка в съответствие с член 64.

(18)Документ, от който е видно, че в своята държава производителят има разрешение да произвежда лекарствени продукти.

(19)Копия от следните документи:

а)всяко разрешение за търговия, получено в друга държава членка или в трета държава, с цел пускане на лекарствения продукт на пазара, обобщение на данните за безопасност, включително данните, съдържащи се в периодичните актуализирани доклади за безопасност, когато такива са налице, и докладите за подозирани нежелани лекарствени реакции, заедно със списък на държавите членки, в които е в процес на разглеждане заявление за разрешение за търговия, подадено в съответствие с настоящата директива;

б)кратката характеристика на продукта, предложена от заявителя в съответствие с член 62 или одобрена от компетентните органи на държавата членка в съответствие с член 43, и листовката, предложена в съответствие с член 64 или одобрена от компетентните органи на държавата членка в съответствие с член 76;

в)данни за всяко решение за отказ за издаване на разрешение за търговия, независимо дали в Съюза или в трета държава, както и мотивите за такова решение.

(20)Копие от всяко обозначение на лекарствения продукт като лекарствен продукт сирак, както е определено в член 63 от [преразгледания Регламент (ЕО) № 726/2004], придружено от копие от съответното становище на Агенцията.

(21)Когато заявлението се отнася до антимикробен лекарствен продукт, заявлението съдържа също така:

а)план за управление на употребата на антимикробниантимикробните средства и за достъпа до тях, в който по-специално се посочва: [Изм. 328]

i)информация относно мерките за намаляване на риска с цел ограничаване на развитието на антимикробна резистентност, свързано с употребата, предписването и прилагането на лекарствения продукт;

ii)как притежателят на разрешението за търговия възнамерява да наблюдава и да докладва на компетентния орган резистентността към антимикробния лекарствен продукт;

iia) информация относно мерките за стратегия за насърчаване на достъпа, включително предложения капацитет на производствената верига; [Изм. 329]

iiб) информация относно мерки за осигуряване на своевременно получаване на маркетингови одобрения за най-важните територии; както и [Изм. 330]

iiв) информация за мерките за наблюдение на ефективността на управлението и достъпа. [Изм. 331]

б)описание на специалните изисквания за предоставяне на информация, посочени в член 58;

в)данни за размера на опаковката, която съответства на обичайната дозировка и на обичайната продължителност на лечението.

(22)Когато заявлението се отнася до разрешение за търговия с радионуклиден генератор, в допълнение към изискванията, посочени в членове 6 и 9, то съдържа също така:

а)общо описание на системата заедно с подробно описание на компонентите на системата, които може да повлияят на състава или на качеството на препарата, съдържащ дъщерен нуклид; както и

б)качествените и количествените данни на елуата или сублимата.

(23)Сертификати за добри производствени практики.

Приложение II

АНАЛИТИЧНИ, ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧНИ И КЛИНИЧНИ СТАНДАРТИ И ПРОТОКОЛИ ЗА ИЗПИТВАНИEТО НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ

СЪДЪРЖАНИЕ

Въведение и общи принципи

Част I: Стандартизирани изисквания за досие за разрешение за търговия

1.Модул 1: Административна информация

1.1.Съдържание

1.2.Формуляр за заявление

1.3.Кратка характеристика на продукта, етикет и листовка

1.3.1.Кратка характеристика на продукта

1.3.2.Етикет и листовка

1.3.3.Макети и образци

1.3.4.Кратки характеристики на продукта, вече одобрени в държавите членки

1.4.Информация за експертите

1.5.Специфични изисквания за различните видове заявления

1.6.Оценка на риска за околната среда

2.Модул 2: Резюмета

2.1.Общо съдържание

2.2.Въведение

2.3.Общо резюме на качеството

2.4.Обзор на неклиничните данни

2.5.Обзор на клиничните данни

2.6.Резюме на неклиничните данни

2.7.Резюме на клиничните данни

3.Модул 3: Химична, фармацевтична и биологична информация относно лекарствените продукти, съдържащи химични и/или биологични активни вещества

3.1.Формат и представяне

3.2.Съдържание: основни принципи и изисквания

3.2.1.Активно(и) вещество(а)

3.2.1.1.Обща информация и информация относно изходните материали и суровините

3.2.1.2.Производствен процес на активното(ите) вещество(а)

3.2.1.3.Охарактеризиране на активното(ите) вещество(а)

3.2.1.4.Контрол на активното(ите) вещество(а)

3.2.1.5.Сравнителни еталони или материали

3.2.1.6.Система от опаковка и запечатване на активното вещество

3.2.1.7.Стабилност на активното(ите) вещество(а)

3.2.2.Краен лекарствен продукт

3.2.2.1.Описание и състав на крайния лекарствен продукт

3.2.2.2.Фармацевтично разработване

3.2.2.3.Производствен процес на крайния лекарствен продукт

3.2.2.4.Контрол на помощните вещества

3.2.2.5.Контрол на крайния лекарствен продукт

3.2.2.6.Сравнителни еталони или материали

3.2.2.7.Опаковка и запечатване на крайния лекарствен продукт

3.2.2.8.Стабилност на крайния лекарствен продукт

4.Модул 4: Неклинични доклади

4.1.Формат и представяне

4.2.Съдържание: основни принципи и изисквания

4.2.1.Фармакология

4.2.2.Фармакокинетика

4.2.3.Токсикология

5.Модул 5: Доклади от клинични изследвания

5.1.Формат и представяне

5.2.Съдържание: основни принципи и изисквания

5.2.1.Доклади от биофармацевтични изследвания

5.2.2.Доклади от изследвания относно фармакокинетиката с използване на човешки биоматериали

5.2.3.Доклади от фармакокинетични изследвания при хора

5.2.4.Доклади от фармакодинамични изследвания при хора

5.2.5.Доклади от проучвания за ефикасност и безопасност

5.2.5.1.Доклади от контролирани клинични изследвания относно заявеното показание

5.2.5.2.Доклади от неконтролирани клинични изследвания, доклади от анализи на данни от повече от едно изследване и доклади от други клинични изследвания

5.2.6.Доклади от опита, придобит след пускане на пазара

5.2.7.Формуляри за описание на клиничен случай и списъци на отделните пациенти

Част II: Специфични досиета за разрешение за търговия и изисквания

1.Добре установена медицинска употреба

2.Сходни по същество лекарствени продукти

3.Допълнителни данни, които се изискват в специфични ситуации

4.Сходни биологични лекарствени продукти

5.Лекарствени продукти с фиксирана комбинация

6.Документация за заявления при извънредни обстоятелства

7.Смесени заявления за разрешение за търговия

Част III: СПЕЦИАЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

1.Биологични лекарствени продукти

1.1.Лекарствен продукт, получен от плазма

1.2.Ваксини

2.Радиофармацевтици и прекурсори

2.1.Радиофармацевтици

2.2.Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиоактивното маркиране

3.Хомеопатични лекарствени продукти

4.Растителни лекарствени продукти

5.Лекарствени продукти сираци

Част IV: Лекарствени продукти за модерна терапия

1.Въведение

2.Определения

2.1.Лекарствен продукт за генна терапия

2.2.Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки

3.Специфични изисквания по отношение на модул 3

3.1.Специфични изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

3.2.Специфични изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

3.2.1.Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали

3.2.1.1.Лекарствен продукт за генна терапия, съдържащ секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и)

3.2.1.2.Лекарствен продукт за генна терапия, съдържащ генетично модифицирани клетки

3.2.2.Специфични изисквания

3.3.Специфични изисквания за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и за продукти, получени чрез тъканно инженерство

3.3.1.Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали

3.3.2.Специфични изисквания

3.3.2.1.Изходни материали

3.3.2.2.Производствен процес

3.3.2.3.Охарактеризиране и стратегия за контрол

3.3.2.4.Помощни вещества

3.3.2.5.Проучване на разработването

3.3.2.6.Сравнителни материали

3.4.Специфични изисквания за лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия

3.4.1.Лекарствен продукт за модерна терапия, съдържащ медицински изделия, съгласно посоченото в член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007

3.4.2.Комбинирани лекарствени продукти за модерна терапия съгласно определението в член 2, параграф 1, буква г) от Регламент (ЕО) № 1394/2007

4.Специфични изисквания по отношение на модул 4

4.1.Специфични изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

4.2.Специфични изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

4.2.1.Фармакология

4.2.2.Фармакокинетика

4.2.3.Токсикология

4.3.Специфични изисквания за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и за продукти, получени чрез тъканно инженерство

4.3.1.Фармакология

4.3.2.Фармакокинетика

4.3.3.Токсикология

5.Специфични изисквания по отношение на модул 5

5.1.Специфични изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

5.2.Специфични изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

5.2.1.Фармакокинетични изследвания при хора

5.2.2.Фармакодинамични изследвания при хора

5.2.3.Проучвания за безопасност

5.3.Специфични изисквания за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки

5.3.1.Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производството на дефинирана(и) активна(и) биомолекула(и)

5.3.2.Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки

5.3.3.Проучвания за безопасност

5.4.Специфични изисквания за продуктите, получени чрез тъканно инженерство

5.4.1.Фармакокинетични изследвания

5.4.2.Фармакодинамични изследвания

5.4.3.Проучвания за безопасност

Въведение и общи принципи

(1)Данните и документите, придружаващи заявлението за разрешение за търговия съгласно член 8 и член 10, параграф 1 се представят в съответствие с изискванията, формулирани в настоящото приложение и следват ръководствата, публикувани от Комисията в „Правилата относно лекарствените продукти в Европейската общност“, том 2 Б: „Бележки към заявителите: лекарствени продукти за хуманна употреба: представяне и съдържание на досието“, общ технически документ (ОТД).

(2)Данните и документите се представят в пет модула: в модул 1 се представят специфични административни данни за Европейската общност; в модул 2 се представят обобщенията за качеството, резюметата на неклиничните и клиничните данни; в модул 3 се представя химична, фармацевтична и биологична информация; в модул 4 се представят неклиничните доклади, а в модул 5 — докладите от клинични изследвания. Това представяне възпроизвежда общ формат за всички региони на IСН ( Международна конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.) (Европейската общност, Съединените американски щати, Япония). Тези пет модула се представят в строго съответствие с формàта, съдържанието и системата за номериране, подробно представени в том 2 Б: „Бележки към заявителите“, посочен по-горе.

(3)Представянето на ОТД на Европейската общност е приложимо за всички видове заявления за разрешение за търговия независимо от приложимата процедура (т.е. централизирана, на взаимно признаване или национална) и от това, дали те се основават на пълно или съкратено заявление. Представянето е приложимо също и за всички видове продукти, включително новите химични единици (НХЕ), радиофармацевтиците, производни на плазмата, ваксините, растителните лекарствени продукти и т.н.

(4)При съставянето на досието за кандидатстване за разрешение за търговия заявителите вземат предвид също и научните насоки по отношение на качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за хуманна употреба, както са приети от Комитета за патентованите лекарствени продукти (СРМР) и публикувани от Европейската агенция за оценка на лекарствата (ЕМЕА), както и останалите фармацевтични насоки на Общността, публикувани от Комисията в различни томове на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейската общност“.

(5)По отношение на частта от документацията, която се отнася до качествата (химични, фармацевтични и биологични), са приложими всички монографии, включително общите монографии и общите глави от Европейската фармакопея.

(6)Производственият процес съответства на изискванията на Директива 91/356/ЕИО на Комисията за установяване на принципите и насоките за добра производствена практика (ДПП) при лекарствените продукти за хуманна употреба( ОВ L 193, 17.7.1991 г., стр. 30.) и на принципите и насоките за ДПП, публикувани от Комисията в „Правилата относно лекарствените продукти в Европейската общност“, том 4.

(7)Цялата информация, отнасяща се до оценката на съответния лекарствен продукт, се включва в заявлението, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна за продукта. По-специално се представят всички подробности относно всякакви незавършени или прекратени фармакотоксикологични или клинични тестове или изпитвания във връзка с лекарствения продукт и/или завършени изпитвания, отнасящи се до терапевтичните показания, които не са включени в заявлението.

(8)Всички клинични изпитвания, проведени на територията на Европейската общност, трябва да съответстват на изискванията на Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите членки относно прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба( ОВ L 121, 1.5.2001 г., стр. 34.). За да бъдат взети предвид при оценяването на дадено заявление, клиничните изпитвания, проведени извън границите на Европейската общност и имащи отношение към лекарствени продукти, предназначени за използване в Европейската общност, се проектират, изпълняват и докладват, като се отчитат добрата клинична практика и етичните принципи въз основа на принципи, които са равностойни на разпоредбите на Директива 2001/20/ЕО. Те се провеждат в съответствие с етичните принципи, отразени например в Декларацията от Хелзинки.

(9)Неклиничните (фармакотоксикологичните) изследвания се провеждат в съответствие с разпоредбите относно добрата лабораторна практика, установени в Директива 87/18/ЕИО на Съвета за хармонизиране на законовите, подзаконовите и административните разпоредби, отнасящи се до прилагането на принципите на добрата лабораторна практика и проверката на тяхното прилагане при анализите на химични вещества( ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 29.) и Директива 88/320/ЕИО на Съвета относно инспекцията и проверките на добрата лабораторна практика (ДЛП)( ОВ L 145, 11.6.1988 г., стр. 35.).

(10)Държавите членки също така гарантират, че всички тестове върху животни са проведени в съответствие с Директива 86/609/ЕИО на Съвета от 24 ноември 1986 г. за сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите членки относно защитата на животните, използвани за опитни и други научни цели.

(11)За целите на мониторинга на оценката полза/риск на компетентния орган се представя всяка нова информация извън първоначалното заявление, както и цялата информация, свързана с фармацевтичната бдителност. След издаването на разрешение за търговия всяко изменение на данните в досието се представя на компетентните органи в съответствие с изискванията на Регламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията( Вж. стр. 1 от настоящия брой на Официален вестник.) и Регламент (ЕО) № 1085/2003 на Комисията( Вж. стр. 1 от настоящия брой на Официален вестник.) или ако е относимо, в съответствие с националните разпоредби, както и с изискванията в том 9 от публикацията на Комисията „Правилата относно лекарствените продукти в Европейската общност“.

Настоящото приложение е разделено на четири различни части:

—В част I се описват форматът на заявлението, кратката характеристика на продукта, етикетът и листовката, както и изискванията за представяне на стандартните заявления (модули от 1 до 5).

—В част II се предвижда дерогация за „Специфични заявления“, т.е. при добре установена медицинска употреба, сходни по същество продукти, фиксирани комбинации, сходни биологични продукти, извънредни обстоятелства, както и смесени заявления (с библиографска част и част със собствени изследвания).

—В част III се разглеждат „Особени изисквания към заявлението“ за биологични лекарствени продукти (основна документация на плазма, основна документация на ваксинен антиген), радиофармацевтици, хомеопатични лекарствени продукти, растителни лекарствени продукти и лекарства сираци.

—В част IV се разглеждат „Лекарствени продукти за модерна терапия“ и специфичните изисквания за лекарствени продукти за генна терапия (с използване на човешката автоложна или алогенна система или ксеногенна система) и лекарствени продукти за клетъчна терапия от човешки или животински произход, както и лекарствени продукти за ксеногенна трансплантация.

ЧАСТ I

СТАНДАРТИЗИРАНИ ИЗИСКВАНИЯ ЗА ДОСИЕ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ

1.МОДУЛ 1: АДМИНИСТРАТИВНА ИНФОРМАЦИЯ

1.1.Съдържание

Представя се изчерпателно съдържание на модули от 1 до 5 от досието, подадено в качеството му на заявление за разрешение за търговия.

1.2. Формуляр на заявление

Лекарственият продукт, предмет на заявлението, се идентифицира чрез неговото наименование и наименованието на активното(ите) вещество(а), както и с лекарствената си форма, пътя на въвеждане, концентрацията и крайната форма на представяне, включително опаковката.

Посочват се името и адресът на заявителя, заедно с името и адреса на производителите и на обектите, където се извършват различните етапи от производството (включително производителя на крайния продукт и производителя(ите) на активното(ите) вещество(а) и ако е необходимо, името и адреса на вносителя.

Заявителят определя вида на заявлението и посочва какви проби/мостри са включени, ако има и такива.

Към административните данни се прилагат копия от разрешението за производство, както е определено в член 40, заедно със списък на държавите, в които е предоставено такова разрешение, копия от всички кратки характеристики на продукта в съответствие с член 11, както са одобрени от държавите членки, както и списък на държавите, в които е подадено заявление.

Както е подчертано във формуляра на заявление, заявителите представят, inter alia, подробни данни за лекарствения продукт, предмет на заявлението, правното основание за заявлението, предложения притежател на разрешението за търговия и предложения(те) производител(и), информация за статут на лекарство сирак, научна консултация и програма за разработване за педиатрична употреба.

1.3. Кратка характеристика на продукта, етикет и листовка

1.3.1.Кратка характеристика на продукта

Заявителят предлага кратка характеристика на продукта в съответствие с член 11.

1.3.2.Етикет и листовка

Представят се предложение за текст на етикета за първичната и външната опаковка, както и предложение за листовка. Те включват всички задължителни елементи, изброени в дял V относно етикетирането на лекарствените продукти за хуманна употреба (член 63) и относно листовката (член 59).

1.3.3.Макети и образци

Заявителят представя образец и/или макети на първичната и външната опаковка и на листовката за съответния лекарствен продукт.

1.3.4.Кратки характеристики на продукта, вече одобрени в държавите членки

Към административните данни във формуляра на заявление се прилагат копия от всички кратки характеристики на продукта по членове 11 и 21, одобрени от държавите членки, където е приложимо, и списък на държавите, в които е подадено заявление.

1.4. Информация за експертите

В съответствие с член 12, параграф 2 експертите трябва да представят подробни доклади от своите коментари по документите и данните, които представляват досието за разрешение за търговия, и в частност по модули 3, 4 и 5 (съответно химична, фармацевтична и биологична документация, неклинична документация и клинична документация). От експертите се изисква да разгледат критичните точки, свързани с качеството на лекарствения продукт и с проведените върху животни и хора изследвания, като представят всички данни, имащи значение за оценката.

За изпълнението на тези изисквания се представя общо резюме на качеството, обзор на неклиничните данни (данни от проведени върху животни изследвания), както и обзор на клиничните данни, който се включва в модул 2 на досието на заявление за разрешение за търговия. В модул 1 се представя декларация, подписана от експертите, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучение и професионален опит. Експертите трябва да имат подходяща техническа или професионална квалификация. Декларира се професионалната връзка между експерта и заявителя.

1.5. Специфични изисквания за различните видове заявления

Специфичните изисквания за различните видове заявления са разгледани в част II от настоящото приложение.

1.6. Оценка на риска за околната среда

Когато е приложимо, заявленията за разрешения за търговия включват преглед на оценката на риска, в която се дава оценка относно възможните рискове за околната среда вследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарствения продукт и се правят предложения за подходящи разпоредби за етикетирането. Разглежда се рискът за околната среда, свързан с освобождаването в околната среда на лекарствени продукти, съдържащи или състоящи се от генетично модифицирани организми (ГМО) по смисъла на член 2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12 март 2001 г. относно съзнателното освобождаване в околната среда на генетично модифицирани организми и за отмяна на Директива 90/220/ЕИО на Съвета( ОВ L 106, 17.4.2001 г., стр. 1.).

Информацията от значение за риска за околната среда се представя като допълнение към модул 1.

Информацията се представя в съответствие с разпоредбите на Директива 2001/18/ЕО, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Комисията във връзка с изпълнението на посочената директива.

Информацията се състои от:

—въведение;

—копие от писмено съгласие или съгласия за съзнателно освобождаване на ГМО в околната среда с научноизследователски и развойни цели съгласно част Б от Директива 2001/18/ЕО;

—информацията, която се изисква съгласно приложения от II до IV към Директива 2001/18/ЕО, включително методи за откриване и идентифициране, както и уникалния код на генетично модифицирания организъм, плюс всякаква допълнителна информация по отношение на генетично модифицирания организъм или продукта, която е от значение за оценката на риска за околната среда;

—доклад за оценката на риска за околната среда (ОРОС), изготвен на базата на информацията, посочена в приложения III и IV към Директива 2001/18/ЕО, и в съответствие с приложение II към Директива 2001/18/ЕО;

—заключение, при което се вземат предвид горепосочената информация и ОРОС и което предлага подходяща стратегия за управление на риска, която включва план за наблюдение след пускането на пазара и всякакви специални подробности, които е необходимо да се включат в кратката характеристика на продукта, в етикета и в листовката, по отношение на генетично модифицирания организъм и въпросния продукт;

—подходящи мерки за информиране на обществеността.

Включват се също така подпис на автора с дата, сведения за образованието, обучението и професионалния му опит, както и декларация за връзката между автора и заявителя.

2.МОДУЛ 2: РЕЗЮМЕТА

Този модул има за цел да обобщи химичните, фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните данни и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от досието за разрешение за търговия, както и да предоставят докладите/обзорите, описани в член 12 от настоящата директива.

Разглеждат се и се анализират критичните точки. Представят се фактологични резюмета, включително данни в табличен формат. В тези доклади се включват препратки към данните в табличен формат или към информацията, която се съдържа в главната документация, представена в модул 3 (химична, фармацевтична и биологична документация), модул 4 (неклинична документация) и модул 5 (клинична документация).

Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съответствие с формàта, съдържанието и системата за номериране, посочени в „Бележки към заявителите“, том 2. Обзорите и резюметата отговарят на основните принципи и изисквания, изложени по-долу:

2.1.Общо съдържание

Модул 2 включва съдържание на научната документация, представена в модули от 2 до 5.

2.2. Въведение

Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие и предлаганата клинична употреба на лекарствения продукт, за който се иска разрешение за търговия.

2.3.Общо резюме на качеството

В общото резюме на качеството се представя преглед на информацията, свързана с химичните, фармацевтичните и биологичните данни.

Набляга се на ключовите критични параметри и въпроси, свързани с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следвани съответните насоки, се представя и съответната обосновка. Този документ следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представени в модул 3.

2.4. Обзор на неклиничните данни

Изисква се цялостна и критична преценка на неклиничната оценка на лекарствения продукт, извършена чрез изследвания върху животни/in vitro. Включват се обсъждане и обосновка на стратегията за изпитване, както и на отклоненията от съответните насоки.

С изключение на биологичните лекарствени продукти се включва оценка на примесите и продуктите от разграждане, както и на техните потенциални фармакологични и токсикологични ефекти. Обсъждат се последиците от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и профила на примесите между съединението, което е използвано при неклиничните изследвания, и продукта, който се планира да бъде пуснат на пазара.

При биологични лекарствени продукти се прави оценка на сравнимостта на материала, използван в неклиничните изследвания, и лекарствения продукт, който се планира да бъде пуснат на пазара.

За всяко ново помощно вещество се изисква специфична оценка на безопасността.

Определят се характеристиките на лекарствения продукт, установени при неклиничните изследвания, и се обсъжда значението на констатациите относно безопасността на лекарствения продукт във връзка с предвидената клинична употреба при хора.

2.5.Обзор на клиничните данни

Обзорът на клиничните данни има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни, включени в резюмето на клиничните данни и в модул 5. Представя се подходът при клиничното разработване на лекарствения продукт, включително дизайнът на критичното изследване, решенията по отношение на изследванията и провеждането им.

Представя се кратък преглед на констатациите от клиничните изследвания, включително важните ограничения, както и оценка за ползите и рисковете, основана на изводите от заключенията от клиничните изследвания. Изисква се интерпретация относно начина, по който констатациите относно ефикасността и безопасността подкрепят предложената доза и заявените показания, както и оценка на начина, по който чрез кратката характеристика на продукта и други подходи ще се оптимизират ползите и ще се избегнат рисковете.

Разясняват се възникналите при разработването въпроси във връзка с ефикасността или безопасността, както и нерешените въпроси.

2.6.Резюме на неклиничните данни

Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсикологичните изследвания, проведени върху животни/in vitro, се представят като фактологични писмени резюмета и резюмета в табличен вид в следния ред:

—Въведение

—Писмено резюме на фармакологичните данни

—Резюме в табличен формат на фармакологичните данни

—Писмено резюме на фармакокинетичните данни

—Резюме в табличен формат на фармакокинетичните данни

—Писмено резюме на токсикологичните данни

—Резюме в табличен формат на токсикологичните данни

2.7. Резюме на клиничните данни

Представя се подробно фактологично резюме на клиничната информация относно лекарствения продукт, включена в модул 5. Включват се резултатите от биофармацевтичните изследвания, от клиничните фармакологични изследвания, както и от проучванията за клинична ефикасност и безопасност. Изисква се и кратък обзор на отделните изследвания.

Резюмираната клинична информация се представя в следния ред:

—Биофармацевтично резюме и съответните аналитични методи

—Резюме на клиничните фармакологични изследвания

—Резюме на клиничната ефикасност

—Резюме на клиничната безопасност

—Кратки обзори на отделните изследвания

3. МОДУЛ 3: ХИМИЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА И БИОЛОГИЧНА ИНФОРМАЦИЯ ЗА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ХИМИЧНИ И/ИЛИ БИОЛОГИЧНИ АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА

3.1. Формат и представяне

Общият план на модул 3 е, както следва:

—Съдържание

—Изложение на данните

—Активно вещество

Обща информация

—Номенклатура

—Структура

—Общи свойства

Производство

—Производител(и)

—Описание на производствения процес и контрола по време на производството

—Контрол на материалите

—Контрол на критичните етапи и междинните продукти

—Валидиране и/или оценка на процеса

—Разработване на производствения процес

Охарактеризиране

—Поясняване на структурата и на други характеристики

—Примеси

Контрол на активното вещество

—Спецификация

—Аналитични процедури

—Валидиране на аналитичните процедури

—Анализи на партиди

—Обосноваване на спецификацията

Сравнителни еталони или материали

Система опаковка—запечатване

Стабилност

—Обобщение относно стабилността и заключения

—Протокол за изследване за стабилност след одобрението и ангажимент по отношение на стабилността

—Данни за стабилност

—Краен лекарствен продукт

Описание и състав на лекарствения продукт

Фармацевтично разработване

—Съставки на лекарствения продукт

—Активно вещество

—Помощни вещества

—Лекарствен продукт

—Разработване на фармацевтичния състав

—Излишъци

—Физикохимични и биологични свойства

—Разработване на производствения процес

—Система опаковка—запечатване

—Микробиологични характеристики

—Съвместимост

Производство

—Производител(и)

—Рецептура за партида

—Описание на производствения процес и контрола по време на производството

—Контрол на критичните етапи и междинните продукти

—Валидиране и/или оценка на процеса

Контрол на помощните вещества

—Спецификации

—Аналитични процедури

—Валидиране на аналитичните процедури

—Обосноваване на спецификациите

—Помощни вещества от човешки или животински произход

—Нови помощни вещества

Контрол на крайния лекарствения продукт

—Спецификация(и)

—Аналитични процедури

—Валидиране на аналитичните процедури

—Анализи на партиди

—Охарактеризиране на примеси

—Обосноваване на спецификациите

Сравнителни еталони или материали

Система опаковка—запечатване

Стабилност

—Обобщение относно стабилността и заключение

—Протокол за изследване за стабилност след одобрението и ангажимент по отношение на стабилността

—Данни за стабилност

—Допълнения

—Съоръжения и оборудване (само за биологични лекарствени продукти)

—Оценка на безопасността във връзка със странични агенти

—Помощни вещества

—Допълнителна информация за Европейската общност

—Схема за валидиране на процеса за лекарствения продукт

—Медицинско изделие

—Сертификат(и) за пригодност

—Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто производствен процес се използват материали от животински и/или човешки произход (процедура ТСЕ)

—Библиография

3.2. Съдържание: основни принципи и изисквания

(1)Представяните химични, фармацевтични и биологични данни за активното(ите) вещество(а) и за крайния лекарствен продукт включват цялата относима информация относно: разработването, производствения процес, охарактеризирането и свойствата, операциите и изискванията за контрол на качеството, стабилността, както и описание на състава и на формата на представяне на крайния лекарствения продукт.

(2)Информацията се представя в две основни части – съответно за активното(ите) вещество(а) и за крайния лекарствен продукт.

(3)Освен това в този модул се представя подробна информация за изходните материали и суровините, използвани по време на операциите по производството на активното(ите) вещество(а) и за помощните вещества, включени във фармацевтичния състав на крайния лекарствен продукт.

(4)Всички процедури и методи, използвани за производството и контрола на активното вещество и крайния лекарствен продукт, се описват достатъчно подробно, така че да могат да бъдат възпроизведени при контролните тестове, провеждани по искане на компетентния орган. Всички тестови процедури съответстват на актуалното състояние на научния прогрес и се валидират. Представят се резултатите от изследванията за валидиране. При тестове процедури, включени в Европейската фармакопея, това описание се замества с подходяща подробна препратка към монографията(ите) и общата(ите) глава(и).

(5)Монографиите от Европейската фармакопея са приложими за всички вещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. За другите вещества всяка държава членка може да изисква да се спазва собствената ѝ фармакопея.

Когато обаче даден материал, включен в Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава членка, е произведен по начин, вследствие на който е възможно да останат примеси, които не се контролират в монографията на фармакопеята, тези примеси и максималните им допустими граници трябва да се обявят и трябва да се опише подходяща тестова процедура. В случаите, когато спецификация, съдържаща се в монография от Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава членка, може да се окаже недостатъчна за осигуряване на качеството на веществото, компетентните органи могат да изискат от притежателя на разрешението за търговия по-подходящи спецификации. Компетентните органи уведомяват органите, отговорни за въпросната фармакопея. Притежателят на разрешението за търговия предоставя на органите, отговорни за въпросната фармакопея, подробностите за недостатъчните според него данни, както и приложените допълнителни спецификации.

Когато в Европейската фармакопея са включени аналитични процедури, това описание се замества във всеки съответен раздел с подходяща подробна библиографска справка с препратки към монографията(ите) и общата(ите) глава(и).

(6)В случай че изходни материали, суровини, активно(и) вещество(а) или помощно(и) вещество(а) не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопея на държава членка, може да се приеме съответствие с монография от фармакопеята на трета държава. В такива случаи заявителят представя копие от монографията, придружено от валидирането на аналитичните процедури, съдържащи се в монографията, както и от превод, ако е необходимо.

(7)Когато активното вещество и/или суровина и изходен материал или помощно(и) вещество(а) са предмет на монография от Европейската фармакопея, заявителят може да кандидатства за сертификат за пригодност, който, когато бъде издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, се представя в съответния раздел на настоящия модул. Тези сертификати за пригодност на монографията от Европейската фармакопея се считат за заместващи относимите данни от съответните раздели, описани в настоящия модул. Производителят представя на заявителя писмено уверение, че производственият процес не е променян след издаването на сертификата за пригодност от Европейския директорат по качество на лекарствата.

(8)За добре определено активно вещество производителят на активното вещество или заявителят могат да направят така, че:

i)подробно описание на производствения процес,

ii)на контрола на качеството по време на производство, и

iii)на валидирането на процеса,

да бъдат подадени от производителя на активното вещество директно на компетентните органи в отделен документ като основна документация на активното вещество.

В такъв случай производителят обаче предоставя на заявителя всички данни, които може да са необходими на последния, за да поеме отговорност за лекарствения продукт. Производителят потвърждава писмено на заявителя, че осигурява повторяемост на партидите и че няма да променя производствения процес или спецификациите, без да информира заявителя. Документите и данните в подкрепа на заявлението за такава промяна се предоставят на компетентните органи; тези документи и данни се предоставят и на заявителя, когато засягат отворената част на основната документация на активното вещество.

(9)Специални мерки относно предотвратяването на предаване на животински спонгиформни енцефалопатии (материали с произход от преживни животни): на всеки етап от производствения процес заявителят трябва да докаже съответствието на използваните материали с „Ръководство относно минимизиране на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти“ и неговите актуализирани версии, публикувани от Комисията в Официален вестник на Европейския съюз. Доказването на съответствие с гореспоменатото ръководство може да се извърши или като се представи (за предпочитане) сертификат за пригодност на съответната монография от Европейската фармакопея, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, или като се представят научни данни за обосноваване на това съответствие.

(10)За странични агенти се представя информация, в която се оценява рискът по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти, независимо дали са вируси или други, съгласно указаното в съответните насоки, както и в съответната обща монография и обща глава от Европейската фармакопея.

(11)Цялата специална апаратура и оборудване, които могат да се използват на който и да е етап от производствения процес и при операциите по контрол на лекарствения продукт, се описват достатъчно подробно.

(12)Когато в съответствие с член 1, параграф 8, втора алинея или член 1, параграф 9, втора алинея от Регламент (ЕС) 2017/745 на Европейския парламент и на Съвета( Регламент (ЕС) 2017/745 на Европейския парламент и на Съвета от 5 април 2017 г. за медицинските изделия, за изменение на Директива 2001/83/ЕО, Регламент (ЕО) № 178/2002 и Регламент (ЕО) № 1223/2009 и за отмяна на директиви 90/385/ЕИО и 93/42/ЕИО на Съвета (ОВ L 117, 5.5.2017 г., стр. 1)) продукт се урежда с настоящата директива, досието за разрешение за търговия включва, ако са налични, резултатите от оценяването на съответствието на частта, представляваща медицинско изделие, с относимите общи изисквания за безопасност и действие, установени в приложение I към същия регламент, съдържащи се в ЕС декларацията за съответствие, издадена от производителя, или в съответния издаден от нотифициран орган сертификат, даващ право на производителя да нанесе маркировката „СЕ“ върху медицинското изделие.

Ако досието не съдържа резултатите от оценяването на съответствието, посочено в първа алинея, и когато за оценяването на съответствието на изделието, ако е използвано самостоятелно, се изисква участието на нотифициран орган в съответствие с Регламент (ЕС) 2017/745, органът изисква от заявителя да представи становище за съответствието на частта, представляваща изделие, с приложимите общи изисквания за безопасност и действие, установени в приложение I от посочения регламент, което становище е издадено от нотифициран орган, определен съгласно същия регламент за дадения тип изделие.

3.2.1Активно(и) вещество(а)

3.2.1.1.О б щ а и н ф о р м а ц и я и и н ф о р м а ц и я о т н о с н о и з х о д н и т е м а т е р и а л и и с у р о в и н и т е

а)Информацията относно номенклатурата на активното вещество се представя, като се включат препоръчаното международно непатентно наименование (INN), наименование по Европейската фармакопея, ако е приложимо, химично(и) наименование(я).

Представят се структурната формула, включително относителна и абсолютна стереохимична формула, молекулна формула и относителна молекулна маса. Ако е подходящо, за биотехнологичните лекарствени продукти се представя схематичната аминокиселинна последователност и относителната молекулна маса.

Представя се списък на физикохимичните и другите относими свойства на активното вещество, включително биологичната активност при биологични лекарствени продукти.

б)За целите на настоящото приложение „изходни материали“ означава всички материали, от които е произведено или извлечено активното вещество.

За биологичните лекарствени продукти „изходни материали“ означава всяко вещество с биологичен произход, като например микроорганизми, органи и тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв и плазма) от човешки или животински произход, както и биотехнологични клетъчни конструкции (клетъчни субстрати, рекомбинантни или не, включително първични клетки).

Биологичният лекарствен продукт е продукт, чието активно вещество е биологично вещество. Биологичното вещество е вещество, което е произведено или извлечено от биологичен източник и за охарактеризирането му и за определянето на качеството му е необходима комбинация от физикохимично и биологично изпитване, както и познаване на неговия производствен процес и контрола върху него. За биологични лекарствени продукти се считат следните: имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв и човешка плазма, съгласно определенията съответно в член 1, параграфи 4 и 10; лекарствените продукти, обхванати от част А от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93; лекарствените продукти за модерна терапия съгласно определението в част ІV от настоящото приложение.

Всички останали вещества, които се използват за производството или извличането на активно(и) вещество(а), но от които това активно вещество не произлиза пряко, като реагенти, хранителни среди, фетален телешки серум, добавки и буфери, използвани за хроматография, и др., са познати като суровини.

3.2.1.2.П р о и з в о д с т в е н п р о ц е с н а а к т и в н о т о ( и т е ) в е щ е с т в о ( а )

а)Описанието на производствения процес на активното(ите) вещество(а) представя ангажиментът, който поема заявителят по отношение на производството. За да се опишат адекватно производственият процес и неговият контрол, се представя подходяща информация съгласно насоките, публикувани от Агенцията.

б)Всички материали, необходими за производството на активното(ите) вещество(а) се представят във вид на списък, като за всеки материал се посочва на кой етап от процеса се използва. Представя се информация за качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, доказваща, че материалите отговарят на подходящи стандарти с оглед на предвидената употреба.

Представя се списък на суровините, както и документация относно качеството и контрола на тези материали.

Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, както и всеки предложен производствен обект или съоръжение, включен(о) в производствения процес и изпитването.

в)За биологични лекарствени продукти се прилагат следните допълнителни изисквания:

Описват се и се документират произходът и историята на изходните материали.

По отношение на специалните мерки за предотвратяване на предаването на животински спонгиформни енцефалопатии заявителят трябва да докаже, че активното вещество е в съответствие с „Ръководство относно минимизиране на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти“ и неговите актуализирани версии, публикувани от Комисията в Официален вестник на Европейския съюз.

Когато се използват клетъчни банки, се показва, че характеристиките на клетките са останали непроменени след броя субкултивирания, използвани за производството, както и при по-нататъшно субкултивиране.

Материалите за посявка, клетъчните банки, серумните или плазмените пулове и доколкото е възможно, материалите, от които те се получават, се тестват за странични агенти.

Ако наличието на потенциално патогенни странични агенти не може да бъде предотвратено, съответният материал се използва само допълнителна обработка, която осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което се валидира.

Винаги когато е възможно, производството на ваксини се основава на система от посевни серии и на установени клетъчни банки. За бактериалните и вирусните ваксини характеристиките на инфекциозния агент се доказват на посевния материал. Освен това при живите ваксини се доказва стабилността на атенюирането на посевния материал; ако това доказателство не е достатъчно, атенюирането се доказва и на етапа на производство.

За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, критериите и процедурите за събиране, транспортиране и съхранение на изходния материал се описват и документират в съответствие с разпоредбите, установени в част III от настоящото приложение.

Описват се производствените съоръжения и оборудване.

г)По подходящ начин се представят изпитванията със критериите за приемане, които се провеждат на всеки критичен етап, информация относно качеството и контрола на междинните продукти, както и изследванията за валидиране и/или оценка на процеса.

д)Ако наличието на потенциално патогенни странични агенти не може да бъде предотвратено, съответният материал се използва само допълнителна обработка, която осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което се валидира в раздела, отнасящ се до оценката на безопасността по отношение на вируси.

е)Представя се описание и обсъждане на значителните промени на производствения процес и/или на производствения обект на активното вещество, направени по време на разработването.

3.2.1.3.О х а р а к т е р и з и р а н е н а а к т и в н о т о ( и т е ) в е щ е с т в о ( а )

Представят се данни, разясняващи структурата и други характеристики на активното(ите) вещество(а).

Представя се потвърждение на структурата на активното(ите) вещество(а) въз основа на физикохимични и/или имунохимични и/или биологични методи, както и информация относно примесите.

3.2.1.4.К о н т р о л н а а к т и в н о т о ( и т е ) в е щ е с т в о ( а )

Представя се подробна информация за спецификациите, използвани за рутинен контрол на активното(ите) вещество(а), обосновка на избора на тези спецификации, методи на анализ и тяхното валидиране.

Представят се резултатите от контрола на отделни партиди, произведени по време на разработването.

3.2.1.5.С р а в н и т е л н и е т а л о н и и л и м а т е р и а л и

Сравнителните препарати и еталони се определят и описват подробно. Където е приложимо, се използват химичните и биологичните сравнителни материали на Европейската фармакопея.

3.2.1.6.С и с т е м а о т о п а к о в к а и з а п е ч а т в а н е н а а к т и в н о т о в е щ е с т в о

Представят се описание на системата(ите) от опаковката и запечатването, както и техните спецификации.

3.2.1.7.С т а б и л н о с т н а а к т и в н о т о ( и т е ) в е щ е с т в о ( а )

а)Обобщават се видовете проведени изследвания, използваните протоколи и резултатите от изследванията.

в)Представят се протокол за изследване за стабилност след издаването на разрешение и задължение във връзка със стабилността.

3.2.2Краен лекарствен продукт

3.2.2.1 О п и с а н и е и с ъ с т а в н а к р а й н и я л е к а р с т в е н п р о д у к т

Представя се описание на крайния лекарствен продукт и неговия състав. Информацията включва описание на лекарствената форма и състава с всички съставки на крайния лекарствен продукт, тяхното количество за единица, както и функциите на съставките на:

—активното(ите) вещество(а),

—съставката(ите) на помощните вещества, независимо от тяхното естество или използваното количество, включително оцветителите, консервантите, адювантите, стабилизаторите, сгъстителите, емулгаторите, овкусителите и ароматизаторите и др.,

—съставките от външното покритие на лекарствени продукти, предназначени да бъдат погълнати или приложени по друг начин на пациента (твърди, меки и ректални капсули, обвити и филмирани таблетки и др.),

—тези данни се допълват от съответни данни, отнасящи се до вида на опаковката и където е необходимо, до начина на нейното запечатване, заедно с подробности за изделията, с които лекарственият продукт ще се използва или прилага и които ще се доставят с лекарствения продукт.

Независимо от прилагането на другите разпоредби на член 8, параграф 3, буква в) „обичайната терминология“, която трябва да се използва при описване на съставките на лекарствените продукти, означава:

—по отношение на веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не са включени, във фармакопеята на някоя от държавите членки — основното наименование в заглавието на въпросната монография с препратка към съответната фармакопея;

—по отношение на останалите вещества — международното непатентно наименование (INN), препоръчано от Световната здравна организация, или ако няма такова — точното научно обозначение; веществата, които нямат международно непатентно име или точно научно обозначение, се описват, като се посочва по какъв начин и от какво са приготвени, и при необходимост тази информация се допълва от други относими данни,

—по отношение на оцветителите — обозначаване с определения за тях „Е“ код в Директива 78/25/ЕИО на Съвета от 12 декември 1977 г. относно сближаването на законодателствата на държавите членки, отнасящи се за оцветителите, които могат да се добавят към лекарствени препарати( ОВ L 11, 14.1.1978 г., стр. 18.) и/или Директива 94/36/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 30 юни 1994 г. относно относно оцветители за влагане в храни( ОВ L 237, 10.9.1994 г., стр. 13.).

С цел представяне на „количествения състав“ на активното(ите) вещество(а) на крайните лекарствени продукти е необходимо, в зависимост от съответната лекарствена форма, за всяко активно вещество да се посочи масата или броят единици биологична активност, изразени за дозова единица или за единица маса или обем.

Активните вещества, които са включени под формата на съединения или производни, се обозначават количествено чрез общата им маса и ако е необходимо или относимо — чрез масата на активната(ите) част(и) на молекулата.

За лекарствените продукти, съдържащи активно вещество, което за първи път е предмет на заявление за разрешение за търговия на територията на която и да е от държавите членки, количественото посочване на активно вещество, което е сол или хидрат, се изразява системно чрез масата на активната(ите) част(и) на молекулата. При всички разрешени впоследствие в държавите членки лекарствени продукти количественият състав се изразява по един и същи начин за едно и също активно вещество.

Единиците за биологична активност се използват за вещества, които не могат да бъдат дефинирани молекулярно. Когато Световната здравна организация е определила международна единица за биологична активност, се използва тази единица. Когато не е определена международна единица за биологична активност, единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да представят недвусмислена информация за активността на веществата, като се използват, когато е приложимо, единиците на Европейската фармакопея.

3.2.2.2. Ф а р м а ц е в т и ч н о р а з р а б о т в а н е

Тази глава съдържа информация относно изследванията за разработване, проведени, за да се установи, че дозовата форма, фармацевтичният състав, производственият процес, системата опаковка—запечатване, микробиологичните характеристики и указанията за употреба са подходящи за предвидената употреба, посочена в досието на заявление за разрешение за търговия.

Изследванията, описани в настоящата глава, се различават от рутинните контролни тестове, които се извършват съгласно спецификациите. Определят се и се описват критичните параметри на фармацевтичния състав и особеностите на процеса, които може да повлияят на възпроизводимостта на партидите, действието на лекарствения продукт и качеството на лекарствения продукт. Когато е подходящо, се дават препратки към допълнителни подкрепящи данни в съответните глави от модул 4 (Доклади от неклинични изследвания) и модул 5 (Доклади от клинични изследвания) от досието на заявление за разрешение за търговия.

а)Представя се документация за съвместимостта на активното вещество с помощните вещества, както и основните физикохимични характеристики на активното вещество, които могат да повлияят на действието на крайния лекарствен продукт, или, ако продуктът е комбинация от активни вещества — за съвместимостта между различните активни вещества.

б)Представя се документация за избора на помощни вещества, по-специално по отношение на съответните им функции и концентрация.

в)Представя се описание на разработването на крайния продукт, като се вземат предвид предложеният път на въвеждане и предложената употреба.

г)Всякакви излишъци във фармацевтичния(те) състав(и) се обосновават.

д)Що се касае до физикохимичните и биологичните свойства, разглежда се и се документира всеки параметър, който е от значение за действието на готовия продукт.

е)Посочват се изборът и оптимизирането на производствения процес, както и различията между производствения(ите) процес(и), който(които) е(са) използван(и) за производството на партидите за основните клинични изпитвания, и процеса, който се използва за производството на предлагания краен лекарствен продукт.

ж)Представя се документация за пригодността на системата от опаковка и запечатване по отношение на съхранението, транспортирането и употребата на крайния лекарствен продукт. Може да се наложи да се вземе предвид и възможното взаимодействие между лекарствения продукт и опаковката.

з)Микробиологичните характеристики на дозовата форма при нестерилни и стерилни продукти са в съответствие с Европейската фармакопея и се документират в съгласно нейните предписания.

и)С цел да се представи подходяща подкрепяща информация за целите на етикетирането, се документира съвместимостта на крайния лекарствен продукт с използвания(ите) за реконструиране разредител(и) или дозиращото(ите) изделие(я).

3.2.2.3. П р о и з в о д с т в е н п р о ц е с н а к р а й н и я л е к а р с т в е н п р о д у к т

а)Описанието на метода на производство, придружаващо заявлението за разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, буква г), се изготвя по такъв начин, че да се даде подходящ кратък преглед на естеството на използваните операции.

За тази цел то включва най-малко следното:

—посочват се различните етапи от производството, включително контролът на процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направи оценка дали използваните за производството на лекарствената форма процеси биха могли да доведат до неблагоприятна промяна в съставките,

—в случай на непрекъснато производство — пълни данни относно предпазните мерки, взети за осигуряване на хомогенността на крайния продукт,

—експериментални изследвания за валидиране на производствения процес, когато се използва нестандартен метод на производство или когато това е от критично значение за продукта,

—за стерилните лекарствени продукти — данни относно процеса на стерилизация и/или използваните асептични процедури,

—подробна рецептура за партида.

б)Включват се данни за контролните тестове на продукта, които може да се проведат на междинен етап от производствения процес, за да се осигури повторяемост в рамките на производствения процес.

Тези тестове са от основно значение за проверката на съответствието на лекарствения продукт с формулата, в случай че заявителят по изключение предлага аналитичен метод за изпитване на крайния лекарствен продукт, който не включва количествено определяне на всички активни вещества (или на всички съставки на помощното вещество, които подлежат на същите изисквания като активните вещества).

Същото се отнася за случаите, в които контролът на качеството на крайния лекарствен продукт зависи от контролните тестове по време на производството, особено когато лекарственият продукт е дефиниран главно чрез метода си на приготвяне.

в)Представят се описанието, документацията и резултатите от изследванията за валидиране за критичните етапи или критичните изпитвания, използвани в производствения процес.

3.2.2.4.К о н т р о л н а п о м о щ н и т е в е щ е с т в а

а)Изброяват се всички материали, необходими за производството на помощното(ите) вещество(а), като се посочва мястото на всеки материал в производствения процес. Представя се информация за качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, доказваща, че материалите отговарят на подходящи стандарти с оглед на предвидената употреба.

Оцветителите при всички случаи трябва да отговарят на изискванията на Директива 78/25/ЕИО и/или Директива 94/36/ЕО. Освен това оцветителите трябва да отговарят на критерии за чистота, установени в Директива 95/45/ЕО, както е изменена.

б)За всяко помощно вещество се представят подробни спецификации. Аналитичните процедури се описват и се валидират надлежно.

в)Специално внимание се отделя на помощните вещества от човешки или животински произход.

По отношение на специалните мерки за предотвратяване на предаването на животински спонгиформни енцефалопатии заявителят трябва да докаже и за помощните вещества, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с „Ръководство относно минимизиране на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти“ и неговите актуализирани версии, публикувани от Комисията в Официален вестник на Европейския съюз.

Доказването на съответствие с гореспоменатото ръководство може да се извърши или като се представи (за предпочитане) сертификат за пригодност на съответната монография от Европейската фармакопея относно трансмисивните спонгиформни енцефалопатии, или като се представят научни данни за обосноваване на това съответствие.

г)Нови помощни вещества

За помощно(и) вещество(а), което(които) се използва(т) за пръв път в лекарствен продукт или чрез нов път на въвеждане, се представят пълни данни за производството, охарактеризирането и контрола с препратки към подкрепящите данни за безопасност — както клинични, така и неклинични —, като се спазва описаният по-горе формат за активното вещество.

Представя се документ, който съдържа подробната химична, фармацевтична и биологична информация. Тази информация се представя в същия ред, в който е представена и главата, посветена на активното(ите) вещество(а) в модул 3.

Информацията относно новото(ите) помощно(и) вещество(а) може да се представи като самостоятелен документ, изготвен във формàта, описан в предходните параграфи. Когато заявителят е различен от производителя на новото помощно вещество, този самостоятелен документ се предоставя на заявителя за представяне на компетентния орган.

Допълнителна информация относно изследванията за токсичност, проведени с новото помощно вещество, се представя в модул 4 от досието.

Клиничните изследвания се представят в модул 5.

3.2.2.5. К о н т р о л н а к р а й н и я л е к а р с т в е н п р о д у к т

За контрола на крайния лекарствен продукт партида от лекарствен продукт е количество, състоящо се от всички единици на лекарствената форма, които са произведени от същото изходно количество материал и са били подложени на същите серии от производствени и/или стерилизационни операции, или, в случаите на непрекъснат производствен процес — всички единици, произведени за определен период от време.

Максималното допустимо отклонение в съдържанието на активното вещество в крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ± 5 % в момента по време на производството, освен ако има целесъобразна обосновка за друго отклонение.

Представя се подробна информация за спецификациите (за освобождаване и за срока на годност), обосновка на избора им, методите за анализ и тяхното валидиране.

3.2.2.6.С р а в н и т е л н и е т а л о н и и л и м а т е р и а л и

Сравнителните препарати и еталоните, които се използват за изпитване на крайния лекарствен продукт, се посочват и се описват подробно, ако не са предварително представени в раздела, отнасящ се до активното вещество.

3.2.2.7.О п а к о в к а и з а п е ч а т в а н е н а к р а й н и я л е к а р с т в е н п р о д у к т

Представят се описание на системата(ите) от опаковка и запечатване, включително идентичността на всеки материал на първичната опаковка, и спецификациите им. Спецификациите включват описание и идентификация. Когато е подходящо, се включват методи, невключени във фармакопеята (с валидиране).

За материалите на външната опаковка, които не изпълняват определени функции, се представя само кратко описание. За материалите на външната опаковка, които изпълняват определени функции, се представя представя допълнителна информация.

3.2.2.8.С т а б и л н о с т н а к р а й н и я л е к а р с т в е н п р о д у к т

а)Обобщават се видовете проведени изследвания, използваните протоколи и резултатите от изследванията;

б)В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията за стабилност, включително информация за аналитичните процедури, използвани за генериране на данните, както и валидирането на тези процедури; при ваксини, когато е целесъобразно, се представя информация за кумулативната им стабилност;

в)Представят се протокол за изследване за стабилност след издаването на разрешение и ангажимент по отношение на стабилността.

4.МОДУЛ 4: НЕКЛИНИЧНИ ДОКЛАДИ

4.1. Формат и представяне

Общият план на модул 4 е, както следва:

—Съдържание

—Доклади от изследванията

—Фармакология

—Първична фармакодинамика

—Вторична фармакодинамика

—Фармакология на безопасността

—Фармакодинамични взаимодействия

—Фармакокинетика

—Аналитични методи и доклади за валидиране

—Абсорбция

—Разпределение

—Метаболизъм

—Екскреция

—Фармакокинетични взаимодействия (неклинични)

—Други фармакокинетични изследвания

—Токсикология

—Токсичност при еднократна доза

—Токсичност при многократно прилагана доза

—Генотоксичност

—In vitro

—In vivo (включително допълнителни токсикокинетични оценки)

—Канцерогенност

—Дългосрочни изследвания

—Краткосрочни или средносрочни изследвания

—Други изследвания

—Репродуктивна токсичност и токсичност за развиващия се организъм

—Фертилитет и ранно ембрионално развитие

—Ембрио-фетално развитие

—Пренатално и постнатално развитие

—Изследвания, при които на потомството (младите животни) е дадена доза и/или е направена по-нататъшна оценка

—Локална поносимост

—Други изследвания за токсичност

—Антигенност

—Имунотоксичност

—Инструментални изследвания

—Зависимост

—Метаболити

—Примеси

—Други

—Библиография

4.2. Съдържание: основни принципи и изисквания

Специално внимание се обръща на посочените по-долу избрани елементи.

(1)Фармакологичните и токсикологичните тестове трябва да покажат:

а)потенциалната токсичност на продукта и всякакви опасни или нежелателни токсични въздействия, които може да възникнат в предложените условия на употреба при хора; тези въздействия следва да бъдат оценени по отношение на съответните патологични състояния;

б)фармакологичните свойства на продукта в количествено и качествено отношение във връзка с предлаганото приложение при хора. Всички резултати трябва да са надеждни и да са общоприложими. Когато е целесъобразно, се използват математически и статистически способи при проектирането на експерименталните методи и при оценяването на резултатите.

Освен това на клиничните специалисти е необходимо да се предоставят сведения за терапевтичния и токсикологичния потенциал на продукта.

(2)За биологични лекарствени продукти, например имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, може да се наложи изискванията на настоящия модул да бъдат адаптирани към отделните продукти; поради това заявителят обосновава програмата за изпитване, която ще се изпълнява.

При изготвянето на програмата за изпитване се взема предвид следното:

всички тестове, при които се изисква многократно прилагане на лекарствения продукт, се проектират така, че да се отчитат възможното индуциране на антитела и възможното им взаимодействие;

изследване на репродуктивната функция, на ембрионалната/феталната токсичност и перинаталната токсичност, на мутагенния потенциал и на канцерогенния потенциал. Когато проблемът се дължи на съставки, различни от активното(ите) вещество(а), валидирането на тяхното отстраняване може да замени изследването.

(3)Токсикологията и фармакокинетиката на помощно вещество, използвано за първи път в областта на фармацевтиката, се проучват.

(4)Когато съществува възможност за значително разграждане по време на съхранението на лекарствения продукт, се взема под внимание и токсикологията на продуктите от разграждане.

4.2.1.Фармакология

Фармакологичното изследване следва два различни подхода.

—Първо, действията, имащи отношение към предложената терапевтична употреба, се подлагат на адекватно проучване и се описват. Когато е възможно, се прилагат признати и валидирани анализи както in vivo, така и in vitro. Новите експериментални методи трябва да се опишат в такива подробности, че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане. Резултатите се изразяват количествено, като се използват например криви за доза и ефект, криви за време и ефект и други. Когато е възможно, се правят сравнения с данни, свързани с вещество или вещества със сходно терапевтично действие.

—Второ, заявителят проучва потенциалните нежелани фармакодинамични ефекти на веществото върху физиологичните функции. Тези проучвания се провеждат при експозиция в предвиждания терапевтичен диапазон и над него. Експерименталните методи се описват подробно, освен ако не са стандартни процедури, така че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане, като изследователят трябва да установи тяхната валидност. Всяко съмнение за промяна в отговора в резултат от многократното прилагане на веществото се проучва.

Относно фармакодинамичното взаимодействие на лекарствения продукт се провеждат тестове на комбинации на активни вещества, които се налагат или във връзка с предпоставки от фармакологичен характер, или във връзка с показания за терапевтичен ефект. В първия случай фармакодинамичното изследване показва тези взаимодействия, които могат да направят комбинацията полезна за терапевтичната употреба. Във втория случай, когато научната обосновка за комбинацията се търси чрез терапевтично експериментиране, изследването определя дали очакваните ефекти от комбинацията могат да бъдат доказани при животни, и най-малкото се проучва значимостта на всякакви странични ефекти.

4.2.2.Фармакокинетика

Фармакокинетика означава изучаване на съдбата на активното вещество и на неговите метаболити в организма, и обхваща изучаването на абсорбцията, разпределението, метаболизма (биотрансформацията) и екскрецията на тези вещества.

Изучаването на тези различни фази може да се провежда главно посредством физични, химични или евентуално биологични методи, както и посредством наблюдение на действителната фармакодинамична активност на самото вещество.

Информацията относно разпределението и елиминирането е необходима във всички случаи, когато такива данни се оказват незаменими за определянето на дозировката при хора, както и по отношение на химиотерапевтичните вещества (антибиотици и др.) и веществата, чиято употреба зависи от техните нефармакодинамични ефекти (например многобройни диагностични агенти и др.).

Изследвания in vitro също могат да се провеждат с предимството на използване на човешки материал за сравнение с животински материал (например свързването с протеини, метаболизъм, взаимодействието между различните лекарства).

Необходимо е фармакокинетично проучване на всички фармакологично активни вещества. При новите комбинации между познати вещества, които са били изследвани в съответствие с разпоредбите на настоящата директива, може да не се изискват фармакокинетични изследвания, ако тестовете за токсичност и терапевтичните експерименти обосновават тяхното пропускане.

Фармакокинетичната програма се разработва така, че да позволява сравнение и екстраполиране между кинетиката при животни и при хора.

4.2.3.Токсикология

а)Токсичност при еднократна доза

Тест за токсичност при еднократна доза означава количествено и качествено изследване на токсичните реакции, които е възможно да възникнат вследствие на еднократно прилагане на активното(ите) вещество(а), съдържащо(и) се в лекарствения продукт, в съотношения и физикохимично състояние, в които то(те) се намира(т) в реалния продукт.

Тестът за токсичност при еднократна доза трябва да се провежда съгласно съответните насоки, публикувани от Агенцията.

б)Токсичност при многократно прилагана доза

Тестовете за токсичност при многократно прилагана доза имат за цел да разкрият всички физиологични и/или анатомо-патологични промени, които възникват при многократното прилагане на проучваното активно вещество или комбинация от активни вещества, както и да се определи взаимовръзката между тези промени и дозирането.

Като цяло е желателно да се проведат два теста: едно краткосрочно, с продължителност от две до четири седмици, а другото — дългосрочно. Продължителността на последното зависи от условията за клинична употреба. Целта му е да се опишат възможните нежелани ефекти, на които следва да се обърне внимание по време на клиничните изследвания. Продължителността се определя в съответните насоки, публикувани от Агенцията.

в)Генотоксичност

Целта на изследването на мутагенния и кластогенния потенциал е да се разкрият възможните промени, които дадено вещество може да предизвика в генетичния материал на индивиди или клетки. Мутагенните вещества може да представляват опасност за здравето, тъй като излагането на мутаген носи риск от индуциране на мутация на зародишните линии с възможност за наследствени нарушения, както и риск от соматични мутации, включително такива, които водят до рак. Тези изследвания са задължителни за всяко ново вещество.

г)Канцерогенност

Обикновено се изисква провеждането на тестове за откриване на канцерогенни ефекти:

1.Тези изследвания се провеждат по отношение на всеки лекарствен продукт, чиято очаквана клинична употреба е за продължителен период от време от живота на пациента, независимо дали непрекъснато или с повторения интермитентно.

2.Тези изследвания се препоръчват за някои лекарствени продукти, ако има опасение относно техния канцерогенен потенциал, например във връзка с продукт от същия клас или със сходна структура, или данни от изследвания за токсичност при многократно прилагана доза.

3.Не е необходимо да се провеждат изследвания с несъмнено генотоксични съединения, тъй като се предполага, че същите представляват канцерогени при различни биологични видове и представляват опасност за човека. Ако такъв лекарствен продукт е предназначен да се прилага хронично върху хора, може да е необходимо провеждането на хронично изследване за ранно откриване на туморогенни ефекти.

д)Репродуктивна токсичност и токсичност за развиващия се организъм

Посредством подходящи тестове се проучват възможните нарушения на мъжката или женската репродуктивна функция, както и вредните въздействия върху потомството.

Тези тестове включват изследвания на въздействието върху мъжката или женската репродуктивна функция, изследвания върху токсичните и тератогенните ефекти на всички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост, като се включват и латентните ефекти, когато проучваният лекарствен продукт е приложен на женски индивид по време на бременност.

Пропускането на тези тестове трябва да бъде подходящо обосновано.

В зависимост от указаната употреба на лекарствения продукт може да има основания за допълнителни изследвания по отношение на развитието, когато лекарственият продукт ще се прилага на потомството.

Обикновено се провеждат изследвания за ембрионална/фетална токсичност при два вида бозайници, единият от които е различен от гризачи. Провеждат се пери- и постнатални изследвания върху поне един биологичен вид. Ако за метаболизма на лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно, че е сходен на метаболизма при човека, желателно е този вид да бъде включен. Желателно е също и единият от видовете да е същият, като при провеждането на изследванията за токсичност при многократно прилагана доза.

При определянето на дизайна на изследването се взема под внимание състоянието на научните знания към момента, когато се подава заявлението.

е)Локална поносимост

Целта на изследванията за локална поносимост е да се установи дали лекарствените продукти (както активните вещества, така и помощните вещества) се понасят на местата в организма, които може да са в контакт с лекарствения продукт в резултат на прилагането му при клинична употреба. Стратегията за изпитване е такава, че всякакви механични ефекти от прилагането на лекарствения продукт или чисто физикохимичното му действие да могат да се разграничат от токсикологичните или фармакодинамичните.

Изпитването за локална поносимост към препарат, разработван за употреба при хора, се извършва, като при лечението на контролната(ите) група(и) се използват течната среда и/или помощните вещества. Когато е необходимо, се включват положителни контроли/референтни вещества.

Дизайнът на тестовете за локална поносимост (избор на биологични видове, продължителност, честота и път на въвеждане, дози) зависи от проблема, който ще бъде проучван, и от предложените условия за прилагане при клинична употреба. Когато е относимо, се контролира обратимостта на локалните лезии.

Изследванията върху животни могат да се заменят с валидирани тестове in vitro, при положение че резултатите от тестовете са със сравнимо качество и полезност за целите на оценката на безопасността.

За химически вещества, които се прилагат върху кожата (напр. дермално, ректално, вагинално), се дава оценка на сензибилизиращия потенциал поне в една от тест-системите, налични в момента, (изследване с морски свинчета или изследване на локалните лимфни възли).

5.МОДУЛ 5: ДОКЛАДИ ОТ КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

5.1. Формат и представяне

Общият план на модул 5 е, както следва:

—Съдържание за докладите от клинични изследвания

—Таблично изброяване на всички клинични изследвания

—Доклади от клинични изследвания

—Доклади от биофармацевтични изследвания

—Доклади от изследвания за бионаличност

—Доклади от сравнителни изследвания за бионаличност и биоеквивалентност

—Доклад от изследване за in vitro - in vivo корелация

—Доклади от изследвания чрез биоаналитични и аналитични методи

—Доклади от изследвания относно фармакокинетиката с използване на човешки биоматериали

—Доклади от изследвания за свързване на плазмените протеини

—Доклади от изследвания върху чернодробния метаболизъм и взаимодействията

—Доклади от изследвания с използване на други видове човешки биоматериали

—Доклади от фармакокинетични изследвания при хора

—Доклади от фармакокинетични изследвания и изследвания за първоначална поносимост при здрави лица

—Доклади от фармакокинетични изследвания и изследвания за първоначална поносимост при пациенти

—Доклади от фармакокинетични изследвания във връзка с вътрешните фактори

—Доклади от фармакокинетични изследвания във връзка с външните фактори

—Доклади от изследвания за популационната фармакокинетика

—Доклади от фармакодинамични изследвания при хора

—Доклади от фармакодинамични и фармакокинетични/фармакодинамични изследвания при здрави лица

—Доклади от фармакодинамични и фармакокинетични/фармакодинамични изследвания при пациенти

—Доклади от проучвания за ефикасност и безопасност

—Доклади от контролирани клинични изследвания относно заявеното показание

—Доклади от неконтролирани клинични изследвания

—Доклади от анализи на данни от повече от едно изследване, включително всякакви формални интегрирани анализи, метаанализи и свързващи анализи

—Други доклади от изследвания

—Доклади от опита, придобит след пускане на пазара

—Библиография

5.2. Съдържание: основни принципи и изисквания

Специално внимание се обръща на посочените по-долу избрани елементи.

а)Клиничните данни, които трябва да бъдат представени съгласно член 8, параграф 3, буква и) и член 10, параграф 1, трябва да дават възможност за съставянето на достатъчно обосновано и научно валидно становище за това дали лекарственият продукт отговаря на критериите за предоставяне на разрешение за търговия. Следователно основно изискване е резултатите от всички клинични изследвания да се съобщават — както благоприятните, така и неблагоприятните.

б)Клиничните изпитвания трябва винаги да се предшестват от подходящи фармакологични и токсикологични тестове, които се провеждат върху животни съгласно изискванията в модул 4 от настоящото приложение. Изследователят трябва да се запознае със заключенията от фармакологичните и токсикологичните изследвания и следователно заявителят трябва да му предостави най-малко брошурата на изследователя, в която се съдържа цялата относима информация, известна преди началото на клиничното изпитване, включително химичните, фармацевтичните и биологичните данни, токсикологичните, фармакокинетичните и фармакодинамичните данни при изпитвания върху животни и резултатите от по-ранните клинични изпитвания, заедно с подходящи данни в подкрепа на естеството, мащаба и продължителността на предложеното изпитване; пълните фармакологични и токсикологични доклади се предоставят при поискване. При материали от човешки или животински произход се използват всички налични средства с цел предотвратяване предаването на причинители на инфекции преди започването на изпитването.

в)Притежателите на разрешение за търговия трябва да подготвят основната документация за клиничното изпитване (включително формулярите за описание на клиничен случай), освен медицинските досиета на лицата, които да се съхраняват от притежателите на данните:

—най-малко 15 години след приключване или прекратяване на изпитването;

—или най-малко две години след предоставянето на последното разрешение за търговия в Европейската общност и когато не съществуват подадени или планирани заявления за разрешение за търговия в рамките на Европейската общност;

—или най-малко две години след официално прекратяване на клиничното разработване на изпитвания продукт.

Медицинските досиета на участниците трябва да се съхраняват съгласно приложимото законодателство и в съответствие с максималния период от време, разрешен от болничното заведение, лечебното заведение или частния медицински кабинет.

Документите може да се съхраняват за по-дълъг период от време, ако това се изисква от приложимите нормативни изисквания или от споразумение със спонсора. Отговорност на спонсора е да информира болничното заведение, лечебното заведение или кабинета, когато не е необходимо тези документи да се съхраняват повече.

Спонсорът или друг притежател на данните съхранява всички останали документи, имащи отношение към изпитването, докато продуктът получи разрешение. Тази документация включва: протокола, включително обосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването, заедно с условията, при които то се провежда и контролира, както и подробни данни за изпитвания продукт, референтния лекарствен продукт и/или използваното плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писмени становища относно протокола и процедурите; брошурата на изследователя; формулярите за описание на клиничен случай за всеки участник в изпитването; окончателен доклад; одитен(ни) сертификат(и), ако е(са) наличен(ни). Окончателният доклад се съхранява от спонсора или от следващия притежател за срок от пет години след изтичането на срока на разрешението за лекарствения продукт.

Освен това за изпитвания, които се провеждат в рамките на Европейската общност, притежателят на разрешение за търговия предприема всякакви други действия с цел архивиране на документацията съгласно разпоредбите на Директива 2001/20/ЕО и в изпълнение на подробните насоки.

Всяка промяна в собствеността върху данните се документира.

Всички данни и документи се представят, ако бъдат поискани от съответните органи.

г)Подробните данни от всяко клинично изпитване трябва да съдържат достатъчно детайли, които да дават възможност за обективна преценка:

—протокола, включително обосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването, заедно с условията, при които то се провежда и контролира, както и подробни данни за използвания изпитван продукт

—одитен(ни) сертификат(и), ако е(са) наличен(ни)

—списък на изследователя(ите), като всеки изследовател посочва името си, адреса, длъжността, квалификацията и медицинските задължения, държавата, в която е проведено изпитването, и окомплектова информацията по отношение на всеки пациент поотделно, включително формулярите за описание на клиничен случай за всеки участник в изпитването

—окончателен доклад, подписан от изследователя, а в случаите на многоцентрови изпитвания — от изследователите или от координиращия (главен) изследовател.

д)Подробните данни от клиничните изпитвания, посочени по-горе, се предоставят на компетентните органи. Изследователят обаче може да пропусне част от тази информация със съгласието на компетентните органи. Пълната информация се предоставя само при поискване.

В своите заключения от експерименталните данни изследователят трябва да изрази становище относно безопасността на продукта при нормални условия на употреба, относно неговата поносимост, ефикасността му и всяка полезна информация, свързана с показанията и противопоказанията, дозировката и средната продължителност на лечението, както и всякакви специални предпазни мерки, които да се вземат по време на лечението, и клиничните симптоми при предозиране. При докладване на резултатите от многоцентрови изпитвания главният изследовател трябва да изрази в своите заключения становище относно безопасността и ефикасността на изследвания лекарствен продукт от името на всички центрове.

е)Клиничните наблюдения се обобщават за всяко изследване, като се посочва следното:

1)броят и полът на лекуваните участници;

2)подборът и възрастовото разпределение на изследваните групи пациенти и сравнителните тестове;

3)броят на преждевременно отпадналите от изпитванията пациенти и причините за тяхното отпадане;

4)там, където са проведени контролирани изпитвания при горните условия, се посочва дали контролната група:

—не е получавала лечение

—е получавала плацебо

—е получавала друг лекарствен продукт с познато действие

—е получавала лечение, различно от лечение с използване на лекарствени продукти

5)честотата на наблюдаваните нежелани лекарствени реакции;

6)подробни данни относно високорисковите групи пациенти, пациенти в напреднала възраст, деца, бременни жени, жени по време на менструация или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специална преценка;

7)параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултатите по отношение на тези параметри;

8)статистическа оценка на резултатите, когато това се налага от дизайна на изпитванията и намесените променливи фактори.

ж)Освен това изследователят винаги посочва своите наблюдения относно:

1)всякакви признаци на привикване, зависимост или трудност при преодоляване на зависимостта на пациенти от лекарствения продукт;

2)всякакви наблюдавани взаимодействия с други, едновременно прилагани лекарствени продукти;

3)критериите, определящи изключването на дадени пациенти от изпитванията;

4)всякакви смъртни случаи, настъпили по време на изпитването или в периода на проследяване след него.

з)Подробните данни, касаещи нова комбинация от лекарствени вещества, трябва да са идентични на тези, които се изискват за новите лекарствени продукти, и трябва да са в подкрепа на безопасността и ефикасността на комбинацията.

и)Пълното или частичното пропускане на данни трябва да се обясни. Ако по време на изпитванията се получат неочаквани резултати, трябва да се проведат и подложат на анализ допълнителни предклинични токсикологични и фармакологични тестове.

й)Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочно прилагане, се посочват подробни данни относно всяка промяна във фармакологичното действие вследствие на многократно приложение, както и относно установяването на дозировката при дългосрочна употреба.

5.2.1.Доклади от биофармацевтични изследвания

Представят се доклади от изследвания за бионаличност, доклади от сравнителни изследвания за бионаличност и биоеквивалентност, доклади от изследване за in vitro - in vivo корелация, както и доклади за изследвания чрез биоаналитични и аналитични методи.

Освен това се прави оценка на бионаличността, където е необходимо да се покаже биоеквивалентност за лекарствените продукти, посочени в член 10, параграф 1, буква а).

5.2.2. Доклади от изследвания относно фармакокинетиката с използване на човешки биоматериали

За целите на настоящото приложение „човешки биоматериали“ означава всякакви протеини, клетки, тъкани и свързани материали, получени от човек, които се използват in vitro или ex vivo за оценка на фармакокинетичните свойства на лекарствените вещества.

В тази връзка се представят доклади от изследване за свързване с плазмените протеини, от изследвания върху чернодробния метаболизъм и взаимодействията на активното вещество и от изследвания с използване на други човешки биоматериали.

5.2.3.Доклади от фармакокинетични изследвания при хора

а)Следните фармакокинетични характеристики се описват:

—абсорбция (степен и диапазон),

—разпределение,

—метаболизъм,

—екскреция.

Описват се клинично значимите особености, включително значението на кинетичните данни за дозировката, особено при пациентите от рисковите групи, както и различията между човека и животинските видове, използвани в предклиничните изследвания.

В допълнение към стандартните многократни фармакокинетични изследвания, чрез популационни фармакокинетични анализи, основани върху случайно взети отделни проби по време на клиничните изследвания, също може да се разглеждат въпроси относно приноса на външните и вътрешните фактори към вариабилността на връзката между доза и фармакокинетичен отговор. Представят се доклади от фармакокинетични изследвания и изследвания за първоначална поносимост при здрави лица и при пациенти, доклади от фармакокинетични изследвания за анализ на влиянието на вътрешните и на външните фактори, както и доклади от изследвания за популационната фармакокинетика.

б)Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, се дават подробни данни от проведените тестове на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие.

Фармакокинетичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества се проучват.

5.2.4.Доклади от фармакодинамични изследвания при хора

а)Представя се фармакодинамичното действие, съпоставено с ефикасността, включително:

—връзката между доза и отговор и нейното развитие във времето,

—обосновка на дозировката и на условията за приложение,

—начин на действие, ако е възможно.

Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността.

Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе си не е достатъчно за обосноваване на изводите по отношение на всеки отделен потенциален терапевтичен ефект.

Фармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества се проучват.

5.2.5.Доклади от проучвания за ефикасност и безопасност

5.2.5.1.Д о к л а д и о т к о н т р о л и р а н и к л и н и ч н и и з с л е д в а н и я о т н о с н о з а я в е н о т о п о к а з а н и е

По принцип клиничните изпитвания се провеждат като „контролирани клинични изпитвания“, ако е възможно, са рандомизирани и ако е подходящо — срещу плацебо и срещу утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; всеки друг дизайн се обосновава. Лечението на контролните групи ще варира при отделните случаи, а също така ще зависи от етични съображения и от терапевтичната област; следователно в някои случаи може бъде по-подходящо да се сравни ефикасността на даден нов лекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, отколкото да се сравнява с ефекта на плацебо.

(1)Доколкото това е възможно и особено при изпитвания, където ефектът на продукта не може да бъде обективно измерен, се предприемат стъпки за избягване на отклонение, включително методи за рандомизиране и заслепяване.

(2)Протоколът от изпитването трябва да включва цялостно описание на статистическите методи, които се използват, броя пациенти и причините за включването им (включително изчисления за силата на изпитването), равнището на значимост, както и описание на статистическата единица. Документират се взетите за избягване на отклонение мерки, по-специално методите за рандомизиране. Включването на голям брой участници в дадено изпитване не трябва да се разглежда като адекватно заместване на правилно контролирано изпитване.

Данните за безопасността се разглеждат, като се вземат предвид насоките, публикувани от Комисията, като се обърне особено внимание на събитията, които водят до промени в дозировката или необходимост от съпътстващо лечение, на сериозните нежелани събития, на събитията, които водят до отпадане, както и на смъртните случаи. Идентифицират се всички пациенти или групи пациенти, с повишен риск и се обръща особено внимание на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незначителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве, хора с проявени аномалии в метаболизма или в екскрецията и т.н. Описва се значението на оценката на безопасността по отношение на възможните видове употреба на лекарствения продукт.

5.2.5.2.Д о к л а д и о т н е к о н т р о л и р а н и к л и н и ч н и и з с л е д в а н и я, д о к л а д и о т а н а л и з и н а д а н н и о т п о в е ч е о т е д н о и з с л е д в а н е и д р у г и д о к л а д и о т к л и н и ч н и и з п и т в а н и я

Тези доклади се представят.

5.2.6.Доклади от опита, придобит след пускане на пазара

Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение в трети държави, се предоставя информация относно нежеланите лекарствени реакции спрямо съответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същото(ите) активно(и) вещество(а), във връзка със степента на използване, ако е възможно.

5.2.7.Формуляри за описание на клиничен случай и списъци на отделните пациенти

Когато се представят, съгласно съответните ръководства, публикувани от Агенцията, формулярите за описание на клиничен случай и списъците с отделни пациенти се подреждат и представят в същия ред, в който са представени в докладите от клиничните изследвания и да са индексирани по изследване.

ЧАСТ II

СПЕЦИФИЧНИ ДОСИЕТА ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ

Някои лекарствени продукти притежават специфични особености, поради чието естество е необходимо да се променят всички изисквания за досието на заявление за разрешение за търговия, установени в част I от настоящото приложение. За да се вземат предвид тези специфични ситуации, заявителите спазват подходящ и адаптиран начин на представяне на досието.

1.ДОБРЕ УСТАНОВЕНА МЕДИЦИНСКА УПОТРЕБА

За лекарствени продукти, чието(ито) активно(и) вещество(а) има „добре установена медицинска употреба“ съгласно посоченото в член 10, параграф 1, буква а), подточка ii), с призната ефикасност и приемливо ниво на безопасност, се прилагат посочените по-долу специфични правила.

Заявителят представя модули 1, 2 и 3 съгласно описаното в част I от настоящото приложение.

В модули 4 и 5 се представя подробна научна библиография по отношение на неклиничните и клиничните характеристики.

С цел да се докаже добре установената медицинска употреба се прилагат следните специфични правила:

а)Факторите, които трябва да се вземат предвид за доказване на добре установената медицинска употреба на съставките на лекарствените продукти са:

—времето, през което веществото е било употребявано,

—количествените аспекти на употребата на веществото,

—степента на научен интерес към употребата на веществото (отразен в публикуваната научна литература), и

—еднозначността на научните оценки.

Следователно е възможно да са необходими различни периоди от време за доказването на добре установена употреба на различните вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, който се изисква за доказването на добре установена медицинска употреба на съставка на даден лекарствен продукт, не може да е по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Общността.

б)В документацията, представена от заявителя, следва да бъдат обхванати всички аспекти на оценката на безопасността и/или ефикасността, както и да е включен или да има позоваване на преглед на литературата по въпроса, като се вземат предвид проучванията, проведени преди и след пускане на пазара, и публикуваната научна литература по отношение на опита под формата на епидемиологични проучвания и особено на сравнителни епидемиологични проучвания. Трябва да се представи цялата документация, както благоприятната, така и неблагоприятната. Относно разпоредбите за „добре установена медицинска употреба“ от особена важност е да е ясно, че „библиографската справка“, в която има препратки към други доказателствени източници (проучвания, проведени след пускане на пазара, епидемиологични проучвания и т.н.), а не само данните, свързани с тестове и изпитвания, може да служи като валидно доказателство за безопасността и ефикасността на даден продукт, ако в заявлението по задоволителен начин се обяснява и обосновава използването на тези източници на информация.

в)Особено внимание трябва да се обърне на всякаква липсваща информация, като трябва да се обоснове защо доказването на приемливо ниво на безопасност и/или ефикасност може да бъде установено въпреки липсата на някои проучвания.

г)В обзорите на неклиничните и/или на клиничните данни трябва да се обясни значението на всякакви представени данни по отношение на продукт, който се различава от продукта, предвиден за пускане на пазара. Трябва да бъде направена преценка дали проученият продукт може да се счита за сходен на продукта, за който е подадено заявление за разрешение за търговия, въпреки съществуващите разлики.

д)От особено значение е опитът, придобит след пускане на пазара на други продукти, съдържащи същите съставки, поради което заявителите следва да наблегнат особено върху този въпрос.

2.СХОДНИ ПО СЪЩЕСТВО ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

а)Заявленията на основание член 10, параграф 1, буква а), подточка i) (сходни по същество продукти) съдържат данните, описани в модули 1, 2 и 3 от част I от настоящото приложение, при условие че заявителят е получил съгласието на притежателя на първоначалното разрешение за търговия да се прави препращане към съдържанието на неговите модули 4 и 5.

б)Заявленията на основание член 10, параграф 1, буква а), подточка iii) (сходни по същество продукти, т.е. генерични лекарствени продукти) съдържат данните, описани в модули 1, 2 и 3 от част I от настоящото приложение, заедно с данните, доказващи бионаличността и биоеквивалентността с оригиналния лекарствен продукт, при условие че последният не е биологичен лекарствен продукт (виж част II, точка 4 — Сходни биологични лекарствени продукти).

За тези продукти вниманието в обзорите/резюметата на неклиничните/клиничните данни се насочва по-специално към следните елементи:

—основанията да се твърди сходство по същество;

—обобщение на примесите, налични в партиди от активното (ите) вещество(а), както и на тези в крайния лекарствен продукт (и където е приложимо, на продуктите от разграждането, които се получават по време на съхранението), предложени за използване в продукта, който ще се пуска на пазара, заедно с оценка на тези примеси;

—оценка на изследванията за биоеквивалентност или обосновка защо не се проведени изследвания, в съответствие с ръководството „Проучване за бионаличност и биоеквивалентност“;

—актуална публикувана литература по отношение на веществото и сегашното заявление. Приема се анотация за тази цел на статиите в списанията с рецензии;

—Всяко твърдение в кратката характеристика на продукта, което не е известно или което не следва от свойствата на лекарствения продукт и/или неговата терапевтична група, следва да се разгледа в обзорите/резюметата на неклиничните/клиничните данни и да е подкрепено с публикувана литература и/или допълнителни изследвания.

—ако е приложимо, допълнителни данни за доказване на еквивалентността на свойствата по отношение на безопасността и ефикасността на различни соли, естери или производни на разрешено активно вещество следва да бъдат представени от заявителя, когато той твърди, че е налице сходство по същество.

3.ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ, КОИТО СЕ ИЗИСКВАТ В СПЕЦИФИЧНИ СИТУАЦИИ

Когато активното вещество на сходен по същество лекарствен продукт съдържа същата терапевтична част като оригиналния разрешен продукт, свързана с различен комплекс/производно, включващ(о) сол/естер, се представят доказателства, че няма промяна във фармакокинетиката на частта, във фармакодинамиката и/или токсичността, които биха могли да променят профила на безопасност/ефикасност. Ако случаят не е такъв, така формираното вещество се счита за ново активно вещество.

Когато лекарствен продукт е предвиден за различна терапевтична употреба или се представя в различна лекарствена форма, или се прилага по различен начин, или в различни дози или с различна дозировка, се представят резултати от подходящи токсикологични и фармакологични тестове и/или клинични изпитвания.

4.СХОДНИ БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Възможно е разпоредбите на член 10, параграф 1, буква а), iii) да се окажат недостатъчни в случая на биологичните лекарствени продукти. Ако информацията, която се изисква в случая на сходните по същество продукти (генерични лекарствени продукти), не позволява да се покаже сходното естество на два биологични лекарствени продукта, се представят допълнителни данни, по-специално за токсикологичния и клиничния профил.

Когато след изтичане на периода на защита на данните независим заявител подава заявление за разрешение за търговия за биологичен лекарствен продукт, както е определен в част I, параграф 3.2 от настоящото приложение и който се позовава на първоначален лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за търговия в рамките на Общността, се прилага описаният по-долу подход.

—Информацията, която трябва да се представи, не се ограничава до модули 1, 2 и 3 (фармацевтични, биологични и химични данни), допълнени с данни за биоеквивалентност и бионаличност. Видът и количеството на допълнителните данни (т.е. токсикологични и другите неклинични и подходящи клинични данни) се определят за всеки отделен случай съгласно съответните научни насоки.

—Поради разнообразието на биологичните лекарствени продукти компетентните органи изискват определени изследвания, предвидени в модули 4 и 5, като се вземат предвид специфичните характеристики на всеки отделен лекарствен продукт.

Общите принципи, които трябва да се прилагат, се посочват в публикувано от Агенцията ръководство, в което се отчитат характеристиките на разглеждания биологичен лекарствен продукт. В случай че лекарственият продукт, за който първоначално е издадено разрешение за търговия, има повече от едно показание, ефикасността и безопасността на заявения като сходен лекарствен продукт трябва да се обосноват или ако е необходимо, да се докажат поотделно за всяко заявено показание.

5.ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ С ФИКСИРАНА КОМБИНАЦИЯ

Заявленията на основание член 10, параграф 1, буква б) касаят нови лекарствени продукти, произведени от поне две активни вещества, които не са били разрешени преди това като лекарствен продукт с фиксирана комбинация.

За такива заявления се представя пълно досие (модули от 1 до 5) за лекарствения продукт с фиксирана комбинация. Когато е приложимо, се представя информация относно производствените предприятия и оценката на безопасността на страничните агенти.

6.ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА ЗАЯВЛЕНИЯ ПРИ ИЗВЪНРЕДНИ ОБСТОЯТЕЛСТВА

Когато съгласно член 22 заявителят може да докаже, че не е в състояние да представи изчерпателни данни относно ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба поради това, че:

—показанията, за които е предназначен въпросният продукт, са толкова рядко срещани, че заявителят по обясними причини не може да представи изчерпателен доказателствен материал, или

—текущото състояние на научните знания е такова, че не може да се предостави изчерпателна информация, или

—би било против общоприетите принципи на медицинската етика да се събира такава информация,

разрешение за търговия може да се предостави, при условие че се спазват някои специфични задължения.

Тези задължения могат да включват следното:

—заявителят да изпълнява определена програма от изследвания в рамките на периода от време, определен от компетентния орган, като резултатите от тези изследвания формират основата за преоценка на профила полза/риск,

—въпросният лекарствен продукт може да се отпуска само по лекарско предписание, като в определени случаи може да се употребява само под стриктен лекарски контрол, евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците – само под контрола на упълномощено лице,

—листовката, както и всяка медицинска информация следва да привличат вниманието на лекаря към факта, че наличните данни за въпросния лекарствен продукт все още не са задоволителни в някои отношения.

7.СМЕСЕНИ ЗАЯВЛЕНИЯ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ

Смесени заявления за разрешение за търговия означава досиета на заявление за разрешение за търговия, когато модули 4 и/или 5 се състоят от комбинация от доклади от проведени от заявителя ограничени неклинични и/или клинични изследвания и от библиография. Всички останали модули отговарят на структурата, описана в част I от настоящото приложение. Компетентният орган приема предложения формат, представен от заявителя, за всеки случай поотделно.

ЧАСТ III

ОСОБЕНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

В настоящата част се определят специфичните изисквания във връзка с естеството на определени лекарствени продукти.

1.БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

1.1. Лекарствен продукт, получен от плазма

За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, и чрез дерогация от разпоредбите на модул 3, изискванията за досието, посочени в „Информация, свързана с изходните материали и суровините“ по отношение на изходните материали, приготвени от човешка кръв/плазма, може да се заменят с основна документация на плазма в съответствие с настоящата част.

а)П р и н ц и п и

За целите на настоящото приложение:

—„основна документация на плазма“ означава самостоятелна документация, която е отделна от досието за разрешение за търговия, в която се предоставя цялата относима подробна информация по отношение на характеристиките на цялата човешка плазма, използвана като изходен материал и/или като суровина за производството на субфракции/междинни фракции — съставки на помощното вещество и активното(ите) вещество(а), които са част от лекарствените продукти или медицинските изделия, посочени в Директива 2000/70/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. за изменение на Директива 93/42/ЕО на Съвета относно медицинските изделия, по отношение на устойчивите производни на човешка кръв или човешка плазма( ОВ L 313, 13.12.2000 г., стр. 22.).

—Всеки център или структура за фракциониране/преработка на човешка плазма подготвя и поддържа в актуален вид набор с подробна относима информация, посочена в основната документация на плазма.

—Основната документация на плазма се представя на Агенцията или на компетентния орган от заявителя за разрешение за търговия или притежателя на разрешение за търговия. Когато заявителят за разрешение за търговия или притежателят на разрешение за търговия се различава от притежателя на основната документация на плазма, основната документация на плазма се предоставя на разположение на заявителя или притежателя на разрешение за търговия за представяне на компетентния орган. Във всеки случай заявителят или притежателят на разрешението за търговия поема отговорността за лекарствения продукт.

—Компетентният орган, който оценява разрешението за търговия, изчаква издаването на сертификат от Агенцията, преди да вземе решение по заявлението.

—Всяко досие за разрешение за търговия за продукт, съдържащ съставка, получена от човешка плазма, се позовава на основната документация на плазма, съответстваща на плазмата, използвана като изходен материал/суровина.

б)С ъ д ъ р ж а н и е

В съответствие с разпоредбите на член 109, изменен с Директива 2002/98/ЕО, който се отнася до изискванията към донорите и диагностиката на дарената кръв, основната документация на плазма съдържа информация за плазмата, използвана като изходен материал/суровина, и по-специално:

(1)Произход на плазмата

i)информация за центровете или структурите, където се провежда събирането на кръвта/плазмата, включително техните инспекции и одобрение, и епидемиологични данни за инфекциите, предавани по кръвен път;

ii)информация относно центровете или структурите, където се осъществява диагностицирането на дарената кръв и на сборната плазма (плазмените пулове), включително статуса им с оглед на инспекциите и одобрението;

iii)критерии за подбор/изключване на донори на кръв/плазма;

iv)въведена система, която да позволява да се проследи пътя на всяка дарена кръв от структурата за даряване на кръв/плазма до крайните продукти и обратно.

(2)Качество и безопасност на плазмата

i)съответствие с монографиите от Европейската фармакопея;

ii)диагностициране на дарената кръв/плазма и на пуловете за инфекциозни агенти, включително информация за методите на тестване, а в случаите на плазмени пулове — данни за валидиране на използваните тестове;

iii)технически характеристики на саковете за събиране на кръв и плазма, включително информация за използваните противосъсирващи разтвори;

iv)условия за съхраняване и транспортиране на плазмата;

v)процедури за опис и/или карантиниране;

vi)охарактеризиране на плазмения пул.

(3)Системата, въведена между производителя на лекарствения продукт, получен от плазма, и/или този, който фракционира/преработва плазмата, от една страна, и центровете или структурите за събиране и тестване на кръвта/плазмата, от друга страна, която определя условията на тяхното взаимодействие и съгласуваните помежду им спецификации.

В допълнение основната документация на плазма включва списък на лекарствените продукти, за които е валидна основната документация на плазма, независимо дали за лекарствените продукти е предоставено разрешение за търговия или са в процедура по предоставяне на такова разрешение, включително и лекарствени продукти, посочени в член 2 от Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета, отнасяща се до прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба.

в)О ц е н к а и с е р т и ф и ц и р а н е

—За лекарствени продукти, които все още нямат разрешение, заявителят за разрешение за търговия представя на компетентния орган пълно досие, придружено от отделна основна документация на плазма в случаите, когато такова все още не съществува.

—Основната документация на плазма е предмет на научна и техническа оценка, която се провежда от Агенцията. При положителна оценка се издава сертификат за съответствие със законодателството на Общността за основната документация на плазма, който се придружава от доклад за оценка. Издаденият сертификат се прилага на цялата територия на Общността.

—Основната документация на плазма се актуализира и сертифицира повторно ежегодно.

—При измененията, които впоследствие се въвеждат по отношение на условията на основната документация на плазма, трябва да се следва процедурата по оценка, установена в Регламент (ЕО) № 542/95 на Комисията( ОВ L 55, 11.3.1995 г., стр. 15.) относно проучването на промените в условията на разрешение за търговия, попадащо в обхвата на Регламент (ЕИО) № 2309/93 на Съвета от 22 юли 1993 г. за установяване на общностни процедури за предоставяне на разрешение и за надзор на лекарствените продукти за хуманна и ветеринарна употреба и относно създаване на Европейска агенция за оценка на лекарствените продукти( ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 1.). Условията за оценка на тези промени са установени в Регламент (ЕО) № 1085/2003.

—Като втори етап спрямо разпоредбите на първо, второ, трето и четвърто тире компетентният орган, който ще издаде или е издал разрешението за търговия, взима предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основната документация на плазма на съответния(ите) лекарствен(и) продукт(и).

—Чрез дерогация от разпоредбите на второ тире от настоящата точка (оценка и сертифициране), когато дадена основна документация на плазма съответства само на лекарствени продукти, получени от кръв/плазма, чието разрешение за търговия е ограничено до само една държава членка, научната и техническата оценка на тази основна документация на плазма се извършва от националния компетентен орган на тази държава членка.

1.2. Ваксини

За ваксини за употреба в хуманната медицина и чрез дерогация от разпоредбите на модул 3 относно „Активно(и) вещество(а)“ се прилагат посочените по-долу изисквания, когато са основани на използването на система за основна документация на ваксинен антиген.

Досието на заявление за разрешение за търговия на ваксина, различна от противогрипна ваксина за употреба в хуманната медицина, трябва да включва основна документация на ваксинен антиген за всеки ваксинен антиген, който е активно вещество в тази ваксина.

а)П р и н ц и п и

За целите на настоящото приложение:

—„основна документация на ваксинен антиген“ означава самостоятелна част на досието на заявление за разрешение за търговия за ваксина, която съдържа цялата относима информация от биологично, фармацевтично и химично естество за всяко от активните вещества, които са част от този лекарствен продукт. Тази самостоятелна част може да е обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от същия заявител или притежател на разрешението за търговия.

—Дадена ваксина може да съдържа един или няколко различни ваксинни антигена. Има толкова активни вещества, колкото ваксинни антигени присъстват във ваксината.

—Комбинирана ваксина съдържа най-малко два различни ваксинни антигена, предназначени за предотвратяване на една или няколко инфекциозни болести.

—Моновалентна ваксина е ваксина, която съдържа един ваксинен антиген, предназначен за предотвратяване на една инфекциозна болест.

б)С ъ д ъ р ж а н и е

Основната документация на ваксинен антиген съдържа следната информация, извлечена от съответната част (Активно вещество) на модул 3 относно „Данни за качеството“, както е определено в част I от настоящото приложение:

Активно вещество

1.Обща информация, включително съответствие със съответната(ите) монография(и) от Европейската фармакопея

2.Информация за производството на активното вещество: тази рубрика трябва да обхваща производствения процес, информацията за изходните материали и суровините, специфичните мерки относно трансмисивните спонгиформни енцефалопатии и оценката на безопасността във връзка със странични агенти, както и съоръженията и оборудването

3.Охарактеризиране на активното вещество

4.Контрол на качеството на активното вещество

5.Сравнителни еталони и материали

6.Система за опаковане и запечатване на активното вещество

7.Стабилност на активното вещество

в)О ц е н к а и с е р т и ф и ц и р а н е

—За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген, заявителят представя на компетентния орган пълно досие на заявление за разрешение за търговия, включително всички основни документации на ваксинен антиген, съответстващи на всеки ваксинен антиген, който е част от новата ваксина, когато не съществува основна документация на ваксинен антиген за отделния ваксинен антиген. Агенцията извършва научна и техническа оценка за всяка основна документация на ваксинен антиген. При положителна оценка се издава сертификат за съответствие с европейското законодателство за всяка основна документация на ваксинен антиген, който се придружава от доклад за оценка. Сертификатът се прилага на цялата територия на Общността.

—Разпоредбите на първо тире се прилагат също и за всяка ваксина, която се състои от нова комбинация от ваксинни антигени, независимо дали един или повече от тези ваксинни антигени са част от ваксини, вече разрешени в Общността.

—Измененията в съдържанието на основна документация на ваксинен антиген за ваксина, разрешена в Общността, подлежат на научна и техническа оценка, която се извършва от Агенцията в съответствие с процедурата, установена в Регламент (ЕО) № 1085/2003 на Комисията. Ако оценката е положителна, Агенцията издава сертификат за съответствие със законодателството на Общността за всяка основна документация на ваксинен антиген. Издаденият сертификат се прилага на цялата територия на Общността.

—Чрез дерогация от разпоредбите на първо, второ и трето тире от настоящата буква (оценка и сертифициране), когато основна документация на ваксинен антиген съответства само на ваксина, която е предмет на разрешение за търговия, което не е било/няма да бъде издадено съгласно процедура на Общността, и при условие че разрешената ваксина включва антигени, които не са били оценени съгласно процедура на Общността, научната и техническата оценка на въпросната основна документация на ваксинен антиген и последващите ѝ изменения се извършват от националния компетентен орган, който е издал разрешението за търговия.

—Като втори етап от разпоредбите на първо, второ, трето и четвърто тире компетентният орган, който е ще издаде или е издал разрешението за търговия, взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основната документация на ваксинен антиген за съответния(те) лекарствен(и) продукт(и).

2.РАДИОФАРМАЦЕВТИЦИ И ПРЕКУРСОРИ

2.1.Радиофармацевтици

За целите на настоящата глава при заявленията въз основа на член 6, параграф 2 и член 9 се представя пълно досие, в което са включени следните специфични подробности:

Модул 3

а)В контекста на радиофармацевтичния кит, който ще бъде радиомаркиран, след като бъде доставен от производителя, за активно вещество се счита онази част от фармацевтичния състав, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. Описанието на метода на производство на радиофармацевтичните китове съдържа подробни данни за производството на кита и подробни данни за препоръчителната крайна обработка за получаване на радиоактивния лекарствен продукт. Необходимите спецификации на радионуклида се описват, когато е целесъобразно, в съответствие с общата монография или с отделните монографии от Европейската фармакопея. Освен това се описва всяка съставка, която е от съществено значение за радиоактивното маркиране. Описва се и структурата на радиомаркираното съединение.

За радионуклидите се посочват извършващите се ядрени реакции.

В генератора както матерните, така и дъщерните радионуклиди се считат за активни вещества.

б)Представят се данни за естеството на радионуклида, идентичността на изотопа, възможните примеси, носителя, употребата и специфичната активност.

в)Изходните материали включват мишенните материали за облъчване.

г)Представят се съображения относно химичната/радиоактивната чистота и нейната връзка с биоразпространението.

д)Описват се радионуклидната чистота, радиохимичната чистота и специфичната активност.

е)За генератори се изискват подробни данни от изпитването на матерните и дъщерните радионуклиди. За генераторни елуати се представят данни от тестовете на матерните радионуклиди и на другите съставки на генераторната система.

ж)Изискването да се изрази съдържанието на активните вещества чрез масата на активните части на молекулата важи само за радиофармацевтичните китове. За радионуклидите радиоактивността се изразява в бекерели към определена дата и при необходимост се дава времето с посочване на часовата зона. Посочва се видът на радиацията.

з)За китове в спецификациите на крайния продукт се включват и тестове за характеристиките на продуктите след радиоактивно маркиране. Включват се подходящи методи за контрол на радиохимичната и радионуклидната чистота на радиомаркираното съединение. Всеки материал, който е от съществено значение за радиоактивното маркиране, се идентифицира и се определя количествено.

и)Представя се информация за стабилността на радионуклидните генератори, радионуклидните китове и радиомаркираните продукти. За радиофармацевтици в многодозови флакони се документира стабилността при използването им.

Модул 4

Счита се, че токсичността може да е свързана с радиационната доза. При диагностика това е последица от използването на радиофармацевтици; при терапията това е желаното свойство. Следователно при оценката на безопасността и ефикасността на радиофармацевтиците се вземат предвид изискванията за лекарствени продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното излагане на облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза, като се използва посочена международно призната система при съответния път на въвеждане.

Модул 5

Резултатите от клинични изпитвания се предоставят, когато е приложимо; в противен случай се представя обосновка в обзорите на клиничните данни.

2.2.Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиоактивното маркиране

В специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиоактивното маркиране, основната цел е да се представи информация, която да е насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасното радиоактивното маркиране или дисоцииране in vivo на радиомаркирания конюгат, т.е. въпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента. Освен това е необходимо да се представи съответната информация във връзка с професионалните рискове, т.е. радиационното облъчване на болничния персонал и на околната среда.

По-специално когато е приложимо, се представя следната информация:

Модул 3

Разпоредбите на модул 3 се прилагат за регистрирането на радиофармацевтичните прекурсори, както е определено по-горе (букви от а) до и), когато е приложимо.

Модул 4

По отношение на токсичността при еднократна доза и при многократно прилагана доза се представят резултатите от изследванията, проведени в съответствие с разпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, предвидени в директиви 87/18/ЕИО и 88/320/ЕИО на Съвета, освен ако не е обосновано друго.

Изследванията за мутагенност на радионуклидите не се считат за полезни в този случай.

Представя се информация за химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп.

Модул 5

Клиничната информация, генерирана въз основа на клиничните изследвания с използване на самия прекурсор, не се счита за имаща отношение в конкретния случай на радиофармацевтичния прекурсор, който е предназначен единствено за целите на радиоактивното маркиране.

Въпреки това се представя информация, доказваща клиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен към съответните носещи молекули.

3.ХОМЕОПАТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

В този раздел се определят специалните разпоредби относно прилагането на модули 3 и 4 по отношение на хомеопатичните лекарствени продукти съгласно определението в член 1, параграф 5.

Модул 3

Разпоредбите на модул 3 се прилагат към документите, подадени в съответствие с член 15, по опростената процедура за регистрация на хомеопатични лекарствени продукти по член 14, параграф 1, както и към документите за издаване на разрешение за други хомеопатични лекарствени продукти съгласно член 16, параграф 1, като се вземат предвид следните изменения.

а)Терминология

Латинското име на хомеопатичния източник, описано в досието на заявление за разрешение за търговия, трябва да е в съответствие с латинското име в Европейската фармакопея или при липса на такова, в официална фармакопея на държава членка. Когато е уместно, се представя(т) и традиционното(ите) име(на), използвано(и) във всяка държава членка.

б)Контрол на изходните материали

Подробностите и документите по изходните материали, т.е. всички използвани материали, включително суровините и междинните продукти до крайното разреждане, предназначено за включване в крайния лекарствен продукт, се придружават от допълнителни данни за хомеопатичния източник и се прилагат към материалите в заявлението.

Общите изисквания за качество се прилагат за всички изходни материали и суровини, както и за междинните етапи на производствения процес до крайното разреждане, предназначено за включване в крайния лекарствен продукт. Ако това е възможно, се изисква количествен анализ в случай на присъствие на токсични компоненти, както и ако качеството не може да се контролира при крайното разреждане поради високата степен на разреждане. Всяка фаза на производствения процес — от изходните материали до крайното разреждане, предназначено за включване в крайния лекарствен продукт — се описва подробно.

В случай че в производствения процес съществува фаза разреждане, всички стъпки, включени във фазата разреждане, се извършват в съответствие с методите на производство на хомеопатични продукти, установени в съответната монография от Европейската фармакопея или, при липса на такава, в официална фармакопея на държава членка.

в)Контролни тестове на крайния лекарствен продукт

За крайните хомеопатични лекарствени продукти се прилагат общите изисквания за качество, като заявителят представя надлежна обосновка за всяко отклонение от тях.

Провеждат се изпитване за идентичност и количествен анализ на всички съставки със значение от гледна точка на токсикологията. Ако може да се представи обосновка, че за дадени съставки със значение от гледна точка на токсикологията не е възможно да се проведе изпитване за идентичност и/или количествен анализ, например поради степента на разреждането им в крайния лекарствен продукт, качеството се доказва посредством пълно валидиране на производствения процес и процеса на разреждане.

г)Тестове за стабилност

Стабилността на крайния лекарствен продукт трябва да се докаже. Данните за стабилност на хомеопатичните източници обикновено се пренасят върху разрежданията/тритурациите, получени от тях. Ако не може да се проведе изпитване за идентичност или количествен анализ на активното вещество, например поради степента на разреждане, може да се вземат под внимание данните за стабилност на лекарствената форма.

Модул 4

Разпоредбите на модул 4 се прилагат при опростената регистрация на хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14, параграф 1, заедно със следните спецификации.

Трябва да се представи обосновка за всякаква липсваща информация, например трябва да се представи обосновка защо доказването на приемливо ниво на безопасност може да бъде подкрепено въпреки липсата на някои проучвания.

4.РАСТИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Към заявленията за растителни лекарствени продукти се прилага пълно досие, в която се включват следните конкретни подробности.

Модул 3

Разпоредбите на модул 3, включително за съответствие с монография(и) от Европейската фармакопея, с прилагат за разрешаването на растителни лекарствени продукти. Взема се под внимание състоянието на научните знания към момента, когато се подава заявлението.

Вземат се под внимание следните специфични за растителните лекарствени продукти аспекти:

(1)Р а с т и т е л н и в е щ е с т в а и р а с т и т е л н и п р е п а р а т и

За целите на настоящото приложение термините „растителни вещества и растителни препарати“ се считат за равностойни на термините „herbal drugs and herbal drug preparations“ (растителни лекарства и растителни лекарствени препарати) съгласно определението в Европейската фармакопея.

По отношение на номенклатурата на растителното вещество се представят ботаническото научно име на растението (род, вид, вариетет и автор) и хемотипът (когато е приложимо), частите на растенията, определението на растителното вещество, другите имена (синоними, посочени в други фармакопеи) и лабораторният код.

По отношение на номенклатурата на растителния препарат се представят научното описание на растението (род, вид, разновидност и автор), както и хемотипът (когато е приложимо), частите на растенията, определението на растителния препарат, съотношението на растителното вещество към растителния препарат, разтворителя(ите) на екстракта, останалите наименования (синоними, упоменати в други фармакопеи) и лабораторният код.

За да се документира разделът за структурата на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо, се представят физичната форма, описание на съставките с известно терапевтично действие или маркери (молекулна формула, относителна молекулна маса, структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимия, молекулната формула и относителната молекулна маса), както и други съставки.

За да се документира разделът за производителя на растителното вещество, се представят името, адресът и отговорността на всеки доставчик, включително подизпълнителите, и всяко предложено място или съоръжение, включен(о) в производството/събирането и изпитването на растителното вещество, когато това е целесъобразно.

За да се документира разделът за производителя на растителния препарат, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, и всеки предложен производствен обект или съоръжение, включен(о) в производството и изпитването на растителния препарат, когато това е целесъобразно.

По отношение на описанието на производствения процес и контрола по време на производство на растителното вещество се представя информация, с която да се опише по подходящ начин производството на растенията и събирането на растенията, включително географският източник на лекарственото растение, както и условията за отглеждане, събиране, сушене и съхранение.

По отношение на описанието на производствения процес и контрола по време на производство на растителния препарат се представя информация, с която да се опише по подходящ начин производственият процес на растителния препарат, включително описание на обработката, разтворителите и реагентите, етапите на пречистване и стандартизацията.

По отношение на разработването на производствения процес се представя кратко резюме с описание на разработването на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо, като се взимат под внимание предложеният път на въвеждане и предложената употреба. По целесъобразност се обсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо, използвани в подкрепящите библиографски данни, с растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо, съдържащи се като активно(и) вещество(а) в растителния лекарствен продукт.

По отношение на изясняване на структурата и на други характеристики на растителното вещество се представя информация за ботаническото, макроскопското, микроскопското и фитохимичното охарактеризиране, както и за биологичната активност, ако е необходимо.

По отношение на изясняване на структурата и на други характеристики на растителния препарат се представя информация относно фито- и физикохимичното охарактеризиране, както и за биологичната активност, ако е необходимо.

Представят се спецификации за растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и).

Представят се аналитичните процедури, използвани за изпитване на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо.

По отношение на валидирането на аналитичните процедури се представя информация за валидирането на анализа, включително експериментални данни относно аналитичните процедури, използвани за изпитване на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо.

По отношение на анализите на партиди се представя описание на партидите и на резултатите от анализите на партиди за растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо, включително на веществата, описани във фармакопеи.

Представя се обосновка за спецификациите на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо.

Представя се информация за сравнителните еталони или сравнителните материали, използвани за изпитване на растителното(ите) вещество(а) и растителния(те) препарат(и), когато е приложимо.

Когато растителното вещество или растителният препарат са предмет на монография, заявителят може да кандидатства за сертификат за пригодност, издаден от Европейския директорат по качеството на лекарствата.

(2)Р а с т и т е л н и л е к а р с т в е н и п р о д у к т и

По отношение на разработването на фармацевтичния състав се представя кратко резюме с описание на разработването на растителния лекарствен продукт, като се вземат предвид предложеният път на въвеждане и предложената употреба. По целесъобразност се обсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на продуктите, използвани в подкрепящите библиографски данни, с растителния лекарствен продукт, за който се подава заявление.

5.ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ СИРАЦИ

—Когато се касае за лекарствен продукт сирак по смисъла на Регламент (ЕО) № 141/2000, може да се прилагат общите разпоредби от част II-6 (извънредни обстоятелства). В такъв случай заявителят обосновава в резюмето на клиничните данни и в резюмето на неклиничните данни поради какви причини не е възможно да се представи пълна информация и представя обосновка относно съотношението полза/риск за въпросното лекарство сирак.

—Когато заявител, подаващ заявление за разрешение за търговия за лекарство сирак, се позове на разпоредбите на член 10, параграф 1, буква а), подточка ii) и на част II-1 от настоящото приложение (добре установена медицинска употреба), системната и документирана употреба на въпросното вещество може да препраща — чрез дерогация — към употребата на това вещество в съответствие с разпоредбите на член 5 от настоящата директива.

ЧАСТ IV

ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ЗА МОДЕРНА ТЕРАПИЯ

1.ВЪВЕДЕНИЕ

При разрешенията за търговия за лекарствени продукти за модерна терапия, по смисъла на определението в член 2, параграф 1, буква а) от Регламент (ЕО) № 1394/2007, се следват изискванията относно формàта (модули 1, 2, 3, 4 и 5), описани в част I от настоящото приложение.

Прилагат се техническите изисквания за модули 3, 4 и 5 за биологичните лекарствени продукти, описани в част I от настоящото приложение. Специфичните изисквания за лекарствените продукти за модерна терапия, описани в раздели 3, 4 и 5 от настоящата част, обясняват по какъв начин изискванията от част I се прилагат към лекарствените продукти за модерна терапия. В допълнение там, където е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.

Поради специфичното естество на лекарствените продукти за модерна терапия при определяне на степента, до която в заявлението за разрешение за търговия да бъдат включени данни относно качеството, клинични и неклинични данни, може да се използва основан на риска подход в съответствие с научните насоки по отношение на качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти, посочени в раздел 4 от „Въведение и общи принципи“.

Анализът на риска може да обхваща целия процес на разработка. Рисковите фактори, които може да бъдат разглеждани, включват: произход на клетките (автоложни, алогенни, ксеногенни), способност на клетките да пролиферират и/или да се диференцират и да предизвикат имунна реакция, ниво на клетъчна манипулация, замърсяване на клетките с биоактивни молекули или структурни материали, естество на лекарствените продукти за генна терапия, степен на способност за репликация на вируси или микроорганизми, използвани in vivo, ниво на интеграция на секвенции от нуклеинови киселини или гени в генома, дългосрочна функционалност, риск от онкогенност и начин на приложение или употреба.

В анализа на риска под внимание може да бъдат взети и други относими налични неклинични и клинични данни или опит с други, свързани лекарствени продукти за модерна терапия.

Всяко едно отклонение от изискванията на настоящото приложение се обосновава научно в модул 2 от заявлението. Когато се прилага описаният по-горе анализ на риска, същият се включва и описва в модул 2. В такъв случай използваната методология, естеството на установените рискове и изводите от основания на риска подход спрямо програмата за разработване и оценка се обсъждат, като се описват всички отклонения от изискванията на настоящото приложение вследствие на анализа на риска.

2.ОПРЕДЕЛЕНИЯ

За целите на настоящото приложение освен определенията, съдържащи се в Регламент (ЕО) № 1394/2007, се прилагат и определенията от раздели 2.1 и 2.2.

2.1. Лекарствен продукт за генна терапия

Лекарствен продукт за генна терапия означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:

а)съдържа активно вещество, което съдържа или се състои от рекомбинантна нуклеинова киселина, използвана при или прилагана на хора с оглед на регулиране, поправяне, заместване, добавяне или изтриване на генна секвенция;

б)неговият терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект се свързва пряко със секвенция на рекомбинантната нуклеинова киселина, която той съдържа, или с продукт на генетичната експресия на тази секвенция.

Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксините срещу инфекциозни болести.

2.2.Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки

Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:

а)съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са били подложени на съществени манипулации, така че в тях са променени биологични характеристики, физиологични функции или структурни свойства, относими за предвидената клинична употреба, или се състои от клетки или тъкани, които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдат използвани за същата(ите) основна(и) функция(и);

б)представя се като притежаващ свойства за лечение, профилактика или диагностициране на заболяване или се използва при или прилага на хора с оглед на фармакологичното, имунологичното или метаболитното действие на неговите клетки или тъкани.

За целите на буква а) манипулациите, изброени по-специално в приложение I към Регламент (ЕО) № 1394/2007, не се считат за съществени манипулации.

3.СПЕЦИФИЧНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 3

3.1. Специфични изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

Представя се описание на системата за проследимост, която притежателят на разрешението за търговия възнамерява да създаде и поддържа с цел да гарантира, че отделният продукт и неговите изходни материали и суровини, включително всички вещества, които може да се съдържат в него и влизат в контакт с клетките или тъканите, могат да бъдат проследени по време на осигуряването на материалите, производството, опаковането, съхранението, транспортирането и доставянето до болничното заведение, лечебното заведение или частния медицински кабинет, където се използва продуктът.

Системата за проследимост е допълваща и съвместима с изискванията, определени в Директива 2004/23/ЕО на Европейския парламент и на Съвета( ОВ L 102, 7.4.2004 г., стр. 48.), що се отнася до човешките клетки и тъкани, различни от кръвни клетки, и в Директива 2002/98/ЕО, що се отнася до човешките кръвни клетки.

3.2. Специфични изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

3.2.1.Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали

Крайният лекарствен продукт се състои от секвенция(и) на нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и), приготвена(и) в крайната първична опаковка за предвидената медицинска употреба. Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие или активно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и).

3.2.1.2.Лекарствен продукт за генна терапия, съдържащ генетично модифицирани клетки

Крайният лекарствен продукт се състои от генетично модифицирани клетки, приготвени в крайната първична опаковка за предвидената медицинска употреба. Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие или активно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от клетки, генетично модифицирани с помощта на един от продуктите, описани в раздел 3.2.1.1 по-горе.

3.2.1.3.При продукти, състоящи се от вируси или вирусни вектори, изходните материали са компонентите, от които е получен вирусният вектор, т.е. основната култура за вирусния вектор или плазмидите, използвани за трансфекция на пакетажните клетки, и основната клетъчна банка за линията на пакетажните клетки.

3.2.1.4.При продукти, състоящи се от плазмиди, невирусни вектори и генетично модифициран(и) организъм(ми), различни от вируси или вирусни вектори, изходните материали са компонентите, използвани за генериране на производителната клетка, т.е. плазмидът, бактерията гостоприемник и основната клетъчна банка от рекомбинантни бактериални клетки.

3.2.1.5.При генетично модифицирани клетки изходните материали са компонентите, използвани за получаване на генетично модифицираните клетки, т.е. изходните материали за получаване на вектора, самият вектор и човешките или животинските клетки. Принципите на добрата производствена практика се прилагат надолу по веригата, считано от системата от банки, използвана за производството на вектора.

3.2.2.Специфични изисквания

Освен изискванията, определени в настоящото приложение, част I, раздели 3.2.1 и 3.2.2, се прилагат и следните изисквания:

а)представя се информация за всички изходни материали, използвани за производството на активното вещество, включително за продуктите, необходими за генетичното модифициране на човешки или животински клетки и доколкото е приложимо, за последващото култивиране и съхраняване на генетично модифицираните клетки, като се взема предвид евентуалното отсъствие на етапи на пречистване;

б)за продуктите, съдържащи микроорганизъм или вирус, се представят данни за генетичната модификация, анализа на секвенцията, атенюирането на вирулентността, тропизма по отношение на конкретни видове тъкани и клетки, зависимостта на микроорганизма или вируса от клетъчния цикъл, патогенността и характеристиките на изходния щам;

в)свързаните с процеса примеси и свързаните с продукта примеси се описват в съответните раздели на досието, като по-специално се описват вирусните замърсители с потенциал за репликация, ако векторът е разработен като такъв без възможност за репликация;

г)за плазмидите се прави количествено определяне на различните плазмидни форми за целия срок на годност на продукта;

д)за генетично модифицираните клетки се изследват характеристиките на клетките преди и след генетичната модификация, както и преди и след евентуални процедури на замразяване/съхранение.

За генетично модифицираните клетки в допълнение на специфичните изисквания за лекарствени продукти за генна терапия се прилагат изискванията за качество за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство (вж. раздел 3.3).

3.3.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали

Крайният лекарствен продукт се състои от активното вещество, приготвено в неговата първична опаковка за предвидената медицинска употреба и в неговата окончателна комбинация за комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия.

Активното вещество се състои от клетките и/или тъканите, получени чрез инженерство.

Допълнителните вещества (напр. скелети, матрици, изделия, биоматериали, биомолекули и/или други компоненти), които са комбинирани с манипулирани клетки, от които те представляват неделима част, се считат за изходен материал, дори и да не са от биологичен произход.

Материалите, използвани по време на производството на активното вещество (напр. хранителна среда, растежни фактори), които не са предназначени да формират част от активното вещество, се считат за суровини.

3.3.2.Специфични изисквания

3.3.2.1.Изходни материали

а)Представя се обобщена информация за даряването, доставянето и контрола на човешките тъкани и клетки, използвани като изходни материали, в съответствие с Директива 2004/23/ЕО. Ако като изходен материал се използват болестно променени клетки или тъкани (напр. ракови тъкани), тяхната употреба се мотивира.

б)Ако се оформят пулове от популации от алогенни клетки, се описват стратегиите за оформяне на тези пулове и мерките за осигуряване на проследимост.

в)При валидирането на производствения процес, при охарактеризирането на активното вещество и на крайния продукт, при разработването на анализи, при определянето на спецификациите и при изпитванията за стабилност се обръща внимание на потенциалната вариабилност, дължаща се на човешките или животинските тъкани и клетки.

г)За продукти на основата на ксеногенни клетки се представя информация за произхода на животните (като напр. географски произход, отглеждане, възраст), специфичните критерии за приемане, мерките за предотвратяване и проследяване на инфекциите при животните източници/донори, изследването на животните за инфекциозни агенти, включително вертикално предавани микроорганизми и вируси, както и доказателства, че предвидените за животните помещения са подходящи.

д)За продукти на основата на клетки, получени от генетично модифицирани животни, се описват специфичните характеристики на клетките, дължащи се на генетичната модификация. Дава се подробно описание на метода на създаване на трансгенното животно и на неговото охарактеризиране.

е)За генетичната модификация на клетки се прилагат техническите изисквания, посочени в раздел 3.2.

ж)Описва се и се обосновава схемата на изпитване на евентуалните допълнителни вещества (скелети, матрици, медицински изделия, биоматериали, биомолекули или други компоненти), които са комбинирани с клетки, получени чрез клетъчно инженерство, и които представляват неразделна част от тях.

з)За скелети, матрици, изделия, които попадат в обхвата на определението за медицинско изделие или за активно имплантируемо медицинско изделие, се представя информацията, изисквана съгласно раздел 3.4 за оценка на комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия.

3.3.2.2.Производствен процес

а)Производственият процес се валидира с цел гарантиране на повторяемостта на партидите и на процеса, функционалната цялост на клетките по време на производството и на транспортирането до момента на прилагане или използване, както и подходящия стадий на диференциация.

б)Ако клетките се култивират директно във или върху матрица, скелет или изделие, се представя информация за валидирането на процеса на клетъчно култивиране по отношение на клетъчния растеж, функцията и интегритета на комбинацията.

3.3.2.3.Охарактеризиране и стратегия за контрол

а)Представя се относима информация за охарактеризиране на клетъчната популация или на клетъчната смес по отношение на идентичност, чистота (напр. странични микробни агенти и клетъчни примеси), жизнеспособност, потенция, кариология, туморогенност и адекватност за предвидената лекарствена употреба. Доказва се генетичната стабилност на клетките.

б)Представя се информация за качеството и когато е възможно, количествена информация за свързаните с продукта и с процеса примеси, както и за всеки материал, който по време на производството може да доведе до появата на продукти от разграждане. Степента на определяне на примесите се обосновава.

в)Ако някои тестове за освобождаване не може да бъдат извършени за активното вещество или за крайния продукт, а само за основните междинни продукти и/или като тестове по време на производството, това се обосновава.

г)При наличие на биологично активни молекули (като растежни фактори, цитокини) като компоненти на продукта, получен на основата на клетки, тяхното въздействие и взаимодействие с другите компоненти на активното вещество се охарактеризира.

д)Когато триизмерната структура е част от предвидената функция, стадият на диференциация, структурната и функционалната организация на клетките и където е приложимо, генерираната извънклетъчна матрица се дават като част от охарактеризирането на съответните продукти на основата на клетки. Когато е необходимо, физикохимичното охарактеризиране се допълва от неклинични изпитвания.

3.3.2.4.Помощни вещества

За помощните вещества, използвани в лекарствени продукти на основата на клетки или тъкани (напр. компоненти на транспортната среда), се прилагат изискванията за новите помощни вещества, определени в част I от настоящото приложение, освен ако има данни относно взаимодействията между клетките или тъканите и помощните вещества.

3.3.2.5.Проучване на разработването

В описанието на програмата за разработване се обръща внимание на избора на материали и процеси. По-специално се разглежда целостта на клетъчната популация в крайния фармацевтичен състав.

3.3.2.6.Сравнителни материали

Документира се и се описва сравнителен еталон, приложим и специфичен за активното вещество и/или крайния продукт.

3.4. Специфични изисквания за лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия

3.4.1. Лекарствен продукт за модерна терапия, съдържащ медицински изделия, съгласно посоченото в член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007

Представя се описание на физическите характеристики, на действието на продукта и описание на методите за проектиране на продукта.

Описва се взаимодействието и съвместимостта между гените, клетките и/или тъканите и структурните компоненти.

За клетъчната или тъканната част на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия се прилагат специфичните изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продукти на тъканното инженерство, определени в раздел 3.3, а при генетично модифицирани клетки — специфичните изисквания за лекарствените продукти за генна терапия, определени в раздел 3.2.

Медицинското изделие или активното имплантируемо медицинско изделие може да е неразделна част от активното вещество. Когато медицинското изделие или активното имплантируемо медицинско изделие е комбинирано с клетките по време на производството си или при прилагането или въвеждането на крайните продукти, клетките се считат за неразделна част от крайния продукт.

Представя се информация във връзка с медицинското изделие или активното имплантируемо медицинско изделие (което е неразделна част от активното вещество или от крайния продукт), която е относима за оценката на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия. Тази информация включва:

а)информация относно избора и предвидената функция на медицинското изделие или имплантируемото медицинско изделие и демонстрация на съвместимостта на изделието с другите компоненти на продукта;

б)доказателства за съответствие на частта на медицинското изделие със съществените изисквания, определени в приложение I към Директива 93/42/ЕИО на Съвета( ОВ L 169, 12.7.1993 г., стр. 1.), или за съответствие на частта на активното имплантируемо медицинско изделие със съществените изисквания, определени в приложение 1 към Директива 90/385/ЕИО на Съвета( ОВ L 189, 20.7.1990 г., стр. 17.);

в)когато е приложимо, доказателства за съответствие на медицинското изделие или имплантируемото медицинско изделие с изискванията относно СЕГ/ТСЕ, определени в Директива 2003/32/ЕО на Комисията( ОВ L 105, 26.4.2003 г., стр. 18.);

г)когато са налични, резултатите от всяко оценяване на частта на медицинското изделие или на частта на активното имплантируемо медицинско изделие от нотифициран орган в съответствие с Директива 93/42/ЕИО или Директива 90/385/ЕИО.

Нотифицираният орган, извършил оценяването, посочено в буква г) от настоящия раздел, представя при поискване на компетентния орган, оценяващ заявлението, всякаква информация, свързана с резултатите от оценяването в съответствие с Директива 93/42/ЕИО или Директива 90/385/ЕИО. Това може да включва информация и документи, съдържащи се в съответното заявление за оценяване на съответствието, когато такива са необходими за оценяване на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия като цяло.

4.СПЕЦИФИЧНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 4

4.1. Специфични изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на лекарствените продукти за модерна терапия изискванията на част I, модул 4 от настоящото приложение относно фармакологичното и токсикологичното изпитване на лекарствените продукти не винаги да бъдат целесъобразни. Техническите изисквания в раздели 4.1, 4.2 и 4.3 по-долу поясняват по какъв начин изискванията в част I от настоящото приложение се прилагат за лекарствените продукти за модерна терапия. Когато е целесъобразно и като се взема предвид спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия, са определени допълнителни изисквания.

Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използвани за избор на съответните видове и модели (in vitro и in vivo), се представят и обосновават в обзора на неклиничните данни. Избраният(те) модел(и) на организми може да включва(т) животни, които са имунокомпрометирани, нокаутни, хуманизирани или трансгенетични. Разглежда се използването на хомоложни модели (напр. клетки на мишки, анализирани у мишки) или модели, имитиращи заболявания, особено при изследвания за имуногенност и имунотоксичност.

Освен изискванията от част I се представят безопасността, уместността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти (като матрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества (като клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали и химически вещества), съдържащи се в крайния продукт. Вземат се предвид техните физични, механични, химични и биологични свойства.

4.2.Специфични изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

С цел определяне на степента и вида на неклиничните изследвания, необходими за определяне на уместното ниво на неклиничните данни за безопасност, се отчитат дизайнът и видът на лекарствения продукт за генна терапия.

4.2.1.Фармакология

а)Представят се изследвания in vitro и in vivo във връзка с предлаганата терапевтична употреба (напр. изследвания на фармакодинамиката от типа „доказване на концепцията“), в които са използвани модели и съответните животински видове с цел да се покаже, че секвенцията от нуклеинова киселина достига до предвидената цел (прицелен орган или прицелни клетки) и изпълнява своята предвидена функция (степен на експресия и функционална активност). Представят се продължителността на действие на секвенцията от нуклеинова киселина и предлаганата схема на дозиране в клиничните изследвания.

б)Прицелна чувствителност: когато лекарственият продукт за генна терапия е предназначен да има селективна или целево ограничена функционалност, се представят изследвания, които да потвърдят спецификата и продължителността на функционалността и действието в прицелните клетки и тъкани.

4.2.2.Фармакокинетика

а)Изследванията на биоразпределението включват анализи на персистенцията, клирънса и мобилизацията. Изследванията на биоразпределението освен това се занимават и с риска от предаване на зародишната линия.

б)Заедно с оценката на риска за околната среда се представят проучвания на вирусоотделянето и риска от предаване на трети страни, освен ако в заявлението не е надлежно обосновано друго въз основа на вида на съответния продукт.

4.2.3.Токсикология

а)Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт за генна терапия. Освен това в зависимост от вида на продукта и като се вземат предвид индивидуалните изпитвания на активното вещество и на помощните вещества, и се оценява ефектът in vivo на продуктите, свързани със секвенцията на експресирана нуклеинова киселина, които нямат предназначение по отношение на физиологичната функция.

б)Изследванията за токсичност при еднократна доза може да се съчетаят с фармакологични и фармакокинетични проучвания за безопасност, напр. за изучаване на персистенцията.

в)Когато се предвижда продуктът да се прилага при човека многократно, се представят изследвания за токсичност при многократно прилагана доза. Начинът и схемата на приложение отразяват в голяма степен планираната клинична дозировка. В случаите, когато прилагането на еднократна доза може да доведе до продължителна функционалност на секвенцията на нуклеинова киселина у човека, се предвиждат изследвания за токсичност при многократно прилагана доза. Продължителността на изследванията може да бъде по-голяма от тази на стандартните изследвания за токсичност в зависимост от персистенцията на лекарствения продукт за генна терапия и очакваните възможни рискове. Представя се обосновка на продължителността.

г)Изследва се генотоксичността. Стандартните изследвания за генотоксичност обаче се провеждат само когато такива са необходими за изпитването на конкретен примес или компонент на системата за доставка.

д)Изследва се канцерогенността. Не се изисква провеждането на стандартните изследвания за канцерогенност при гризачи, наблюдавани през целия им живот. В зависимост от вида на продукта обаче туморогенният потенциал се оценява в рамките на съответните in vivo/in vitro модели.

е)Репродуктивна токсичност и токсичност за развиващия се организъм: Представят се изследвания на ефектите върху фертилитета и общата репродуктивна функция. Предоставят се изследвания на ембрионалната/феталната и перинаталната токсичност и изследвания на предаването на зародишната линия, освен ако в заявлението не е надлежно обосновано друго въз основа на вида на съответния продукт.

ж)Допълнителни изследвания за токсичност

—Изследвания за интеграция: за всеки лекарствен продукт за генна терапия се представят изследвания за интеграция, освен ако отсъствието на такива изследвания не е научно обосновано, напр. поради това, че секвенциите на нуклеинова киселина няма да проникнат в ядрата на клетките. При лекарствените продукти за генна терапия, за които не се очаква да са способни да се интегрират, не се провеждат изследвания за интеграция, ако данните за биоразпределението сочат риск от предаване на зародишната линия.

—Имуногенност и имунотоксичност: изследват се потенциалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.

4.3.1.Фармакология

а)Първичните фармакологични изследвания трябва да са подходящи за доказване на концепцията. Изследва се взаимодействието на продуктите на основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.

б)Определя се количеството продукт, необходимо за постигане на желания ефект/ефективната доза, и в зависимост от вида на продукта — честотата на дозиране.

в)Вторичните фармакологични изследвания се вземат предвид с цел оценка на потенциалните физиологични ефекти, които не са свързани с желания терапевтичен ефект на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки, на продукта, получен чрез тъканно инженерство, или на допълнителните вещества, тъй като освен представляващите интерес протеини могат да бъдат секретирани и биологично активни молекули или представляващите интерес протеини могат да имат нежелани целеви местоположения.

4.3.2.Фармакокинетика

а)Не се изискват конвенционални фармакокинетични изследвания за анализ на абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията. Параметри като жизнеспособност, продължителност на живот, разпределение, растеж, диференциация и миграция обаче се изследват, освен ако не е надлежно обосновано друго въз основа на вида на съответния продукт.

б)За лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и продукти, получен чрез тъканно инженерство, които системно произвеждат биоактивни молекули, се изследват разпределението, продължителността и степента на експресия на тези молекули.

4.3.3.Токсикология

а)Оценява се токсичността на крайния продукт. Взема се предвид индивидуалното изпитване на активното(ите) вещество(а), помощните вещества, допълнителните вещества и всякакви свързани с процеса примеси.

б)Продължителността на наблюденията може да бъде по-голяма, отколкото при стандартните изследвания за токсичност и се вземат предвид очакваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, както и неговият фармакодинамичен и фармакокинетичен профил. Представя се обосновка на продължителността.

в)Не се изискват конвенционални изследвания за канцерогенност и генотоксичност, освен по отношение на туморогенния потенциал на продукта.

г)Изследват се потенциалното имуногенно и потенциалното имунотоксично действие.

д)При продукти на основата на клетки, които съдържат животински клетки, се разглеждат и свързаните с тях специфични опасения за безопасността, като предаване на човека на ксеногенни патогени.

5.СПЕЦИФИЧНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 5

5.1. Специфични изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

5.1.1.Специфичните изисквания в настоящия раздел на част IV са в допълнение към изискванията, определени в част I, модул 5 от настоящото приложение.

5.1.2.Когато клиничното приложение на лекарствени продукти за модерна терапия изисква специална съпътстваща терапия и предполага хирургични процедури, се анализира и описва терапевтичната процедура като цяло. Представя се информация за стандартизирането и оптимизирането на тези процедури по време на клиничното разработване.

Когато медицинските изделия, използвани по време на хирургични процедури за прилагане, имплантиране или поставяне на лекарствения продукт за модерна терапия, могат да окажат въздействие върху ефикасността или безопасността на продукта за модерна терапия, се представя информация за тези изделия.

Определят се специализираните експертни познания, необходими за извършване на дейностите по прилагане, имплантиране, поставяне или за последващите дейности. Когато е необходимо, се представя планът за обучение на медицинските специалисти по процедурите по употреба, прилагане, имплантиране или поставяне на тези продукти.

5.1.3.Като се има предвид че поради естеството на лекарствените продукти за модерна терапия процесът на тяхното производство може да се промени по време на клиничното разработване, може да се изискват допълнителни изследвания за доказване на съпоставимостта.

5.1.4.По време на клиничното разработване се прави необходимото по отношение на рисковете, възникващи от потенциални инфекциозни агенти или от използването на материал, получен от животински източници, и на мерките, предприети за тяхното намаляване.

5.1.5.Изборът на доза и схемата на употреба се определят чрез изследвания за установяване на дозата.

5.1.6.Ефикасността на предлаганите показания се подкрепя с подходящи резултати от клинични изследвания, използващи клинично значими клинични крайни точки за предвидената употреба. При някои клинични състояния може да бъдат изискани доказателства за дългосрочната ефикасност. Представя се стратегията за оценка на дългосрочната ефикасност.

5.1.7.В плана за управление на риска се включва стратегия за дългосрочно последващо проследяване на безопасността и ефикасността.

5.1.8.За комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия проучванията за безопасност и ефикасност се планират за комбинирания продукт като цяло и се извършват с него.

5.2. Специфични изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

5.2.1.Фармакокинетични изследвания при хора

Фармакокинетичните изследвания при хора съдържат следните аспекти:

а)изследвания на вирусоотделянето с цел информация относно екскрецията на лекарствения продукт за генна терапия;

б)изследвания на биоразпределението;

в)фармакокинетични изследвания на лекарствения продукт и на частите на генната експресия (напр. експресирани протеини или геномни подписи).

5.2.2.Фармакодинамични изследвания при хора

При фармакодинамичните изследвания при хора се разглеждат експресията и функцията на секвенцията на нуклеинова киселина след прилагане на лекарствения продукт за генна терапия.

5.2.3.Проучвания за безопасност

При проучванията за безопасност се разглеждат следните аспекти:

а)поява на компетентен вектор за репликацията;

б)поява на нови щамове;

в)пресортиране на съществуващи геномни секвенции;

г)неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мутагенност.

5.3.Специфични изисквания за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки

5.3.1. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производството на дефинирана(и) активна(и) биомолекула(и)

За лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производството на дефинирана(и) активна(и) биомолекула(и), се представя фармакокинетичният профил (по-специално разпределението, продължителността и количеството на експресия) на тези молекули, ако това е възможно.

5.3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки

По време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и дългосрочното прикрепване на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки.

5.3.3. Проучвания за безопасност

При проучванията за безопасност се разглеждат следните аспекти:

а)разпределение и прикрепване след прилагане;

б)ектопично прикрепване;

в)онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/тъканните линии.

5.4. Специфични изисквания за продуктите, получени чрез тъканно инженерство

5.4.1. Фармакокинетични изследвания

Когато конвенционалните фармакокинетични изследвания не са подходящи за продуктите, получени чрез тъканно инженерство, по време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и разграждането на компонентите на получения чрез тъканно инженерство продукт.

5.4.2.Фармакодинамични изследвания

Фармакодинамичните изследвания се разработват и адаптират според спецификата на продуктите, получени чрез тъканно инженерство. Представят се доказателства за „доказване на концепцията“ и кинетиката на продукта за получаване на целевата регенерация, възстановяване или замяна. Вземат се предвид подходящите фармакодинамични маркери, свързани с предвидената(ите) функция(и) и структура.

5.4.3. Проучвания за безопасност

Прилага се раздел 5.3.3.

Приложение III

УСЛОВИЯ ЗА КВАЛИФИКАЦИЯ НА КВАЛИФИЦИРАНО ЛИЦЕ

1.Квалифицираното лице трябва да притежава диплома за завършено висше образование в една или повече от следните научни дисциплини: фармация, медицина, ветеринарна медицина, химия, фармацевтична химия и технология, биология.

2.Квалифицираното лице трябва да е придобило практически опит на пълно работно време в продължение на най-малко две години в едно или повече предприятия, които които притежават разрешение за производство, като е придобило достатъчно познания в областта на производството, изпитването, веригите на доставки, добрата производствена практика и системите за качество на фармацевтичните продукти, както и на регулаторните процеси и съдържанието на досиетата, за да гарантира качеството на лекарствените продукти.

3.Квалифицираното лице трябва да притежава диплома, сертификат или друго удостоверение за професионална квалификация, получено след завършен университетски курс на обучение или курс, признат за равностоен от съответната държава членка, с продължителност от най-малко четири години на теоретично и практическо обучение, по една от следните научни дисциплини: фармация, медицина, ветеринарна медицина, химия, фармацевтична химия и технология, биология.

Минималната продължителност на университетския курс може да бъде обаче три и половина години, когато курсът е последван от период на теоретично и практическо обучение от поне една година и включва стаж от поне шест месеца в аптека, отворена за граждани, удостоверен с изпит на университетско ниво.

Когато в държава членка съществуват едновременно два университетски курса или два курса, признати от държавата за равностойни, и ако единият от тях продължава четири години, а другият — три години, тригодишният курс, завършващ с получаване на диплома, сертификат или друго удостоверение за професионална квалификация, получено след завършен университетски курс или признатия му равностоен курс, се счита за отговарящ на условието за продължителност съгласно втора алинея, доколкото дипломите, сертификатите или другите удостоверения за професионална квалификация, получени при завършването на двата курса, са признати за равностойни от въпросната държава.

Курсът трябва да включва теоретично и практическо обучение, обхващащо най-малко на следните основни предмети:

а)експериментална физика

б)обща и неорганична химия

в)органична химия

г)аналитична химия

д)фармацевтична химия, включително анализ на медицински продукти

е)обща и приложна биохимия (медицинска)

ж)физиология

з)микробиология

и)фармакология

й)фармацевтични технологии

к)токсикология

л)фармакогнозия (изучаване на състава и ефектите на естествените активни вещества от растителен и животински произход).

Обучението по тези предмети следва да бъде така балансирано, че да позволи на съответното лице да изпълнява задълженията, определени в член 153.

Доколкото някои дипломи, сертификати или други удостоверения за професионална квалификация, посочени в първа алинея, не отговарят на критериите, установени в настоящия параграф, компетентният орган на държавата членка трябва да осигури съответното лице да предостави удостоверение за адекватни знания по въпросните предмети.

4.Квалифицираното лице трябва да е придобило практически опит в продължение на най-малко две години в едно или повече предприятия или организации с нестопанска цел, които притежават разрешение за производство на лекарствени продукти, в дейности като качествен анализ на лекарствените продукти, количествен анализ на активните вещества и извършване на тестовете и проверките, необходими за гарантиране на качеството на лекарствените продукти.

5.Лице, осъществяващо дейностите на лицето, посочено в член 152, от момента на начало на прилагане на Втора директива 75/319/ЕИО на Съвета1Втора директива 75/319/ЕИО на Съвета от 20 май 1975 г. относно сближаването на законовите, подзаконовите и административните разпоредби, свързани с лекарствените продукти (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13). Директивата вече не е в сила. в държава членка, без да отговаря на разпоредбите на настоящото приложение, има право да продължи да осъществява тези дейности в Съюза.

6.Титулярят на диплома, сертификат или друго удостоверение за професионална квалификация, издадени при завършването на университетски курс — или на курс, признат от съответната държава членка като равностоен — по научна дисциплина, позволяваща му да осъществява дейностите на лицето, посочено в член 48, в съответствие със законодателството на тази държава членка, може — в случай че е започнал курса преди 21 май 1975 г. — да се счита за квалифициран да изпълнява в същата държава членка задълженията на лицето, посочено в член 152, при условие че преди това е осъществявал следните дейности в продължение на най-малко две години преди 21 май 1985 г. след нотифицирането на настоящата директива, в едно или повече предприятия или организации с нестопанска цел, които притежават разрешение за производство: надзор на производството или количествен и качествен анализ на активните вещества, както и извършването на необходимите тестове и проверки под прекия контрол на лицето, посочено в член 152, с цел гарантиране на качеството на лекарствените продукти.

Приложение IV

ДАННИ ВЪРХУ ЕТИКЕТА

Върху външната опаковка или, когато няма външна опакова, върху първичната опаковка на лекарствените продукти се посочват следните данни:

а)наименованието на лекарствения продукт, включително изписано с брайлова азбука, следвано от неговата концентрация и лекарствена форма и ако е целесъобразно, дали е предназначен за кърмачета, деца или възрастни; когато лекарственият продукт съдържа до три активни вещества, се включва международното непатентно наименование (INN), освен ако то вече не е част от наименованието на лекарствения продукт, или, ако такова не съществува, общоприетото име; [Изм. 332]

б)посочване на активните вещества, изразени количествено и качествено за дозова единица или, според формата на прилагане — за даден обем или маса, като се използват общоприетите им имена;

в)лекарствената форма и съдържанието като маса, обем или брой на дозите на лекарствения продукт;

г)списък на помощните вещества, които имат признато действие или ефект и са включени в подробното ръководство, издадено съгласно член 68;

д)начинът на приложение и ако е необходимо, пътят на въвеждане. Предвижда се място за отбелязване на предписаната доза;

е)специално предупреждение, че лекарственият продукт трябва да се съхранява на място далече от досега и погледа на деца;

ж)специално предупреждение, ако това е необходимо във връзка с лекарствения продукт;

жa) за антимикробни средства — предупреждение, че неправилната употреба и необезопасеното обезвреждане на лекарствения продукт допринасят за антимикробната резистентност; [Изм. 333]

з)дата на изтичане на срока на годност, посочена ясно (месец/година);

и)специални предпазни мерки при съхранение, ако има такива;

й)специфични предпазни мерки при изхвърляне относно обезвреждане на неизползваните лекарствени продукти или отпадъците, получени от лекарствени продуктиотпадъчни материали от тях, когато е целесъобразно, както и препратка към въведена посочване на всякакъв вид подходяща действаща система за събирането им; [Изм. 334]

к)името и адресът на притежателя на разрешението за търговия и когато е приложимо, името на представителя, упълномощен от притежателя да го представлява;

л)номерът на разрешението за търговия за целите на пускането на пазара на лекарствения продукт;

м)партидният номер на производителя;

н)при лекарствени продукти, които се отпускат без лекарско предписание — указания за употреба;

о)за лекарствени продукти, различни от радиофармацевтиците, посочени в член 67, параграф 1 — показатели за безопасност, които дават възможност търговците на едро и лицата, притежаващи разрешение или имащи право да доставят лекарствени продукти на населението:

i)да проверяват автентичността на лекарствения продукт, и

ii)да идентифицират отделните опаковки,

—както и средство, позволяващо проверка дали външната опаковка е била подправена.

Приложение V

СЪДЪРЖАНИЕ НА КРАТКАТА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Кратката характеристика на продукта съдържа в реда, посочен по-долу, следната информация:

(1)наименование на лекарствения продукт, следвано от концентрацията и лекарствената форма;

(2)качествен и количествен състав по отношение на активните вещества и на помощните вещества, знанието за които е съществено за правилното прилагане на лекарствения продукт. Използва се общоприетото име или химичното описание;

(3)лекарствена форма;

(4)клинични данни:

а)терапевтични показания;

б)дозировка и начин на приложение при възрастни и когато е необходимо, при деца;

в)противопоказания;

г)специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, а в случай на имунни лекарствени продукти — специални предпазни мерки, които да се вземат от лицата, които боравят с такива лекарствени продукти и ги прилагат на пациенти, както и предпазни мерки, които да се предприемат от пациента;

д)взаимодействиe с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействия;

е)употреба при бременност и кърмене;

ж)въздействие върху способността за шофиране и за работа с машини;

з)нежелани ефекти;

и)предозиране (симптоми, спешни процедури, антидоти);

(5)фармакологични свойства:

а)фармакодинамични свойства;

б)фармакокинетични свойства;

в)неклинични данни за безопасност;

(6)фармацевтични данни:

а)списък на помощните вещества;

б)основни несъвместимости;

в)срок на годност, при необходимост — след разтваряне на лекарствения продукт или след отваряне на първичната опаковка за първи път;

г)специални предпазни мерки при съхранение;

д)естество и съдържание на опаковката;

е)специални предпазни мерки при изхвърляне на използванза обезвреждане на лекарствен продукт или на отпадъчни материали, получени от такъв лекарствен продукт, ако е целесъобразнокакто и всяка посочена действаща система за събиране. За антимикробни лекарствени продукти в допълнение към предпазните мерки — предупреждение, че неправилното изхвърлянеобезвреждане на лекарствения продукт допринася за антимикробната резистентност. [Изм. 335]

(7)притежател на разрешението за търговия;

(8)номера на разрешението за търговия;

(9)дата на първото разрешение за търговия или на подновяването на разрешението за търговия;

(10)дата на актуализиране на текста;

(11)за радиофармацевтици — пълни данни за вътрешната радиационна дозиметрия;

(12)за радиофармацевтици — допълнителни подробни инструкции за екстемпорално приготвяне и качествен контрол на такъв препарат и когато е целесъобразно, максималното време на съхранение, през което даден междинен препарат, като елуат или готов за употреба фармацевтичен продукт съответства на спецификациите си.

За разрешения за търговия по членове 9—12 и за последващите промени в тях не е необходимо да се включват частите от кратката характеристика на референтния лекарствен продукт, отнасящи се до показания или дозови форми, които все още са под патентна закрила по времето, когато генеричен или биоподобен лекарствен продукт се пуска на пазара.

Приложение VI

СЪДЪРЖАНИЕ НА ЛИСТОВКАТА

В листовката се съдържа в реда, посочен по-долу, следната информация:

(1)за идентифициране на лекарствения продукт:

а)наименованието на лекарствения продукт, следвано от неговата концентрация и лекарствената форма и ако е целесъобразно, дали е предназначен за кърмачета, деца или възрастни. Включва се и общоприетото име, когато лекарственият продукт съдържа само едно активно вещество и ако наименованието му е свободно избрано име;

б)фармако-терапевтичната група или вида действие, посочени с лесно разбираеми за пациента термини;

(2)терапевтичните показания;

(2а)раздел с ключова информация, отразяващ резултатите от консултациите с пациентски организации, за да се гарантира, че листовката е четлива, ясна и лесна за ползване; [Изм. 336]

(3)списък с информацията, необходима преди вземане на лекарствения продукт:

а)противопоказания;

б)подходящи предпазни мерки при употреба;

в)форми на взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие (например с алкохол, тютюн, храни), които може да повлияят на действието на лекарствения продукт;

г)специални предупреждения;

(4)необходимите и обичайни указания за правилна употреба, и по-специално:

а)дозировката;

б)начинът на приложение иметода и, ако е необходимо, пътят на въвежданеначина на приемане и, когато е относимо, описание на средството за измерване или подаване, както и относимите отделни етапи на приготвяне и прилагане на лекарството; [Изм. 337]

в)честотата на приложение, като при необходимост се посочва подходящото време, когато лекарственият продукт може или трябва да бъде приложен;

—и по целесъобразност, в зависимост от естеството на лекарствения продукт:

г)продължителността на лечението, когато то трябва да е ограничено;

д)действията, които да се предприемат в случай на предозиране (като напр. симптоми, спешни процедури);

е)начин на действие в случай на пропускате на една или повече дози;

ж)при необходимост указване на риска от ефекти на абстиненция;

з)специфична препоръка за консултация с лекаря или фармацевта, в зависимост от случая, за всякакви пояснения относно употребата на лекарствения продукт;

(5)описание на нежеланите лекарствени реакции, които може да възникнат при обичайна употреба на лекарствения продукт, и ако е необходимо, действията, които трябва да се предприемат в такъв случай;

(6)препращане към следното:

а)датата на изтичане на срока на годност, посочена на етикета, заедно с предупреждение лекарственият продукт да не се използва след тази дата;

б)когато е целесъобразно, специални предпазни мерки при съхранение;

в)ако е необходимо, предупреждение относно определени видими признаци на влошаване на качеството;

г)пълният качествен състав (по отношение на активните вещества и на помощните вещества) и количественият състав по отношение на активните вещества, като се използват общоприетите имена, за всяка форма на представяне на лекарствения продукт;

д)за всяка форма на представяне на лекарствения продукт — лекарствената форма и съдържанието като маса, обем или дозови единици;

е)информация за това къде е налична листовката във формати, достъпни за лица с увреждания;

ж)името и адреса на притежателя на разрешението за търговия и където е приложимо, името на неговите упълномощени представители в държавите членки;

з)името и адреса на производителя;

(7)датата на последната актуализация на листовката;

(8)за антимикробни средства — предупреждение, че неправилната употреба и изхвърлянето на лекарствения продукт допринасят за антимикробната резистентност.

В списъка, посочен в точка 3:

а)се взема предвид конкретното състояние на определени категории потребители (деца, бременни или кърмещи жени, хора в напреднала възраст, лица със специфични патологични състояния и лица с увреждания);

б)се посочва, ако е целесъобразно, възможното въздействие върху способността за шофиране или за работа с машини;

в)се изброяват помощните вещества, знанието за които е важно за безопасната и ефективната употреба на лекарствения продукт и които са включени в подробното ръководство, посочено в член 77.

Листовката може също така да съдържа информация относно значението на спазването на терапевтичните насоки и наличната подкрепа за спазване в съответната държава членка. [Изм. 338]

Приложение VII

ОБЛАСТИ ЗА АДАПТИРАНИТЕ РАМКИ, ПОСОЧЕНИ В ЧЛЕН 28

Лекарствени продукти, съдържащи бактериофаги, в случаите, когато лекарственият продукт има променлив състав в зависимост от специфичния клиничен контекст

Приложение VIII

ТАБЛИЦА НА СЪОТВЕТСТВИЕТO

Директива 2001/83/ЕО
Регламент (ЕО) № 1901/2006
Настоящата директива
Член 2, параграф 1

Член 1, параграфи 1 и 2
Член 2, параграф 2

Член 1, параграф 4
Член 2, параграф 3

Член 1, параграф 3, и член 142, параграф 1, второ изречение
Член 3, параграфи 1, 2 и 3

Член 1, параграф 5, букви а), б) и в)
Член 3, параграф 7

Член 2, параграфи 1 и 2
Член 4, параграф 4

Член 1, параграф 10, буква а)
Член 110

Член 1, параграф 7
Член 4, параграф 3

Член 1, параграф 9
Член 4, параграф 5

Член 1, параграф 8
Член 5, параграф 1

Член 3, параграф 1
Член 5, параграф 2

Член 3, параграф 2
Член 5, параграф 3

Член 3, параграф 3
Член 5, параграф 4

Член 3, параграф 4
Член 6, параграф 1

Член 5
Член 6, параграф 2

Член 16, параграф 1
Член 7

Член 16, параграф 2
Член 6, параграф 1

Член 5, параграф 1
Член 8, параграф 3

Член 6, параграф 2 и приложение I
Член 8, параграф 3, втора и трета алинея

Член 6, параграфи 3 и 4

Член 7 и член 8
Член 6, параграф 5

Член 9
Член 6, параграф 6
Член 12

Член 7
Член 10, параграф 1, първа алинея

Член 9, параграф 1
Член 10, параграф 2, буква б), трето изречение

Член 9, параграф 3, втора алинея
Член 10, параграф 3, първа алинея

Член 9, параграф 3
Член 10, параграф 2, буква б), второ изречение

Член 9, параграф 4
Член 10, параграф 3

Член 10
Член 10, параграф 4

Член 11
Член 10a

Член 13
Член 10в

Член 14
Член 17, параграф 1, първа алинея

Член 30
Член 17, параграф 1, втора алинея

Член 33, параграфи 1 и 2, член 35
Член 17, параграф 2

Член 33, параграф 3
Член 18

Член 33, параграф 4
Член 19, параграф 1

Член 29, параграф 1, букви а), б) и в)

Член 23, параграф 1
Член 48, параграфи 1 и 2

Член 23, параграф 2, първа алинея, уводното изречение и букви a) и б)
Член 48, параграф 3

Член 23, параграф 2, втора алинея
Член 48, параграф 4

Член 23, параграф 3, втора алинея
Член 48, параграф 5

Член 24
Член 48, параграф 6

Член 28, параграф 1, втора алинея
Член 49, параграф 1

Член 28, параграф 2
Член 49, параграф 2

Член 28, параграф 3, първо изречение
Член 49, параграф 3

Член 29, трета алинея
Член 49, параграф 4
Член 20, първа алинея

Член 8
Член 21

Член 43
Член 21а, първа алинея

Член 44, параграф 1, букви а)—е)
Член 21а, втора алинея

Член 44, параграф 2
Член 22

Член 45, параграфи 1 и 2
Член 26, параграф 1

Член 47, параграф 1, букви а), б) и в)
Член 26, параграфи 2 и 3

Член 47, параграфи 2 и 3
Член 6, параграф 1а

Член 56, параграф 1
Член 23а, първа алинея

Член 56, параграф 2
Член 8, параграф 2

Член 56, параграф 6
Член 23а, трета алинея

Член 56, параграф 9
Член 25

Член 61
Член 70

Член 50
Член 71, параграф 1

Член 51, параграф 1, букви а)—г)
Член 71, параграф 2

Член 51, параграф 3
Член 71, параграф 3

Член 51, параграф 4
Член 71, параграфи 4 и 5

Член 51, параграфи 5 и 6
Член 72

Член 52
Член 73

Член 53
Член 74

Член 54
Член 74a

Член 55
Член 11, първа алинея, уводно изречение

Член 62, параграф 1
Член 11, втора алинея

Член 62, параграф 2
Член 11, четвърта алинея

Член 62, параграф 3
Член 58

Член 63, параграф 1
Член 63, параграф 2, първа алинея, първо изречение

Член 63, параграф 2
Член 58

Член 63, параграф 4
Член 59, параграф 1, първа алинея, уводно изречение

Член 64, параграф 1
Член 59, параграф 1, трета алинея

Член 64, параграф 2
Член 59, параграф 3

Член 64, параграф 3
Член 54, уводно изречение

Член 65, параграф 1
Член 54a

Член 67
Член 66

Член 68, параграфи 1, 2 и 3
Член 67

Член 68, параграф 4
Член 56

Член 70
Член 56a

Член 71
Член 57

Член 72
Член 62

Член 73
Член 63, параграф 1, първа и втора алинея

Член 74, параграфи 1 и 2
Член 63, параграф 2, първа алинея, второ изречение

Член 74, параграф 3
Член 63, параграф 3, второ изречение

Член 74, параграф 4
Член 63, параграф 3, първо изречение

Член 75, уводното изречение и букви a) и б)
Член 61

Член 76
Член 60

Член 78
Член 64

Член 79
Член 65

Член 77
Член 10, параграф 5

Член 81, параграф 2, буква г)
Член 10, параграф 6

Член 85
Член 27

Член 37
Член 28, параграф 1

Член 34, параграфи 1 и 2, член 36, параграфи 1 и 2
Член 28, параграф 2

Член 36, параграфи 5 и 6
Член 28, параграф 3

Член 34, параграф 5
Член 28, параграфи 4 и 5

Член 34, параграфи 6 и 7, член 36, параграфи 6 и 8
Член 29, параграфи 1, 2 и 3

Член 38, параграфи 1, 2 и 3
Член 29, параграф 4, първо изречение

Член 38, параграф 4
Член 29, параграф 6

Член 38, параграф 5
Член 30, параграф 1

Член 39
Член 30, параграф 2

Член 40
Член 32, параграфи 1, 2 и 3

Член 41, параграфи 1, 2 и 3
Член 32, параграф 4, първа алинея, уводното изречение и букви a)—г)

Член 41, параграф 4, първа алинея, уводното изречение и букви a)—г)
Член 32, параграф 4, втора и трета алинея

Член 41, параграф 4, втора и трета алинея
Член 32, параграф 5

Член 41, параграф 5
Член 33

Член 42
Член 81, трета алинея

Член 56, параграф 3, втора алинея

Член 33
Член 59

Член 35
Член 60
Член 34

Член 42

Член 36, параграф 1
Член 86, параграф 1

Член 36, параграф 2
Член 86, параграф 2

Член 36, параграф 3
Член 86, параграф 3

Член 36, параграф 5
Член 86, параграф 4
Член 22а, първа алинея, уводното изречение и букви a) и б)

Член 87, параграф 1, първа алинея, уводното изречение и букви a) и б)
Член 22а, втора алинея

Член 87, параграф 1, втора алинея
Член 22а, параграфи 2 и 3

Член 87, параграфи 2 и 3
Член 22б

Член 88
Член 22в

Член 89
Член 23, параграфи 1, 2 и 3

Член 90, параграфи 1, 2 и 3
Член 23, параграф 4, първа алинея

Член 90, параграф 4, първо изречение
Член 23, параграф 4, втора алинея

Член 90, параграф 5
Член 23б, параграф 1

Член 92, параграф 2
Член 23б, параграф 2

Член 92, параграф 3, първо и второ изречение
Член 23б, параграф 2а

Член 92, параграф 4, уводното изречение и букви a) и б)
Член 35

Член 93

Член 45, параграф 1
Член 94, параграф 1

Член 46, параграф 3
Член 94, параграф 3

Член 46, параграф 4
Член 94, параграф 4

Член 46, параграф 5
Член 94, параграф 5
Член 31, параграф 1, първа алинея

Член 95, параграф 1, първа алинея, първо изречение

Член 95, параграф 1, първа алинея, второ изречение
Член 31, параграф 1, втора и пета алинея

Член 95, параграф 1, втора и пета алинея
Член 31, параграфи 2, 3 и 4

Член 95, параграфи 2, 3 и 4
Член 101

Член 96
Член 102, първа алинея, букви а)—д)

Член 97, параграф 1
Член 102, втора алинея

Член 97, параграф 2
Член 103

Член 98
Член 104, параграфи 1 и 2

Член 99, параграфи 1, 2 и 3
Член 104, параграф 3, първа алинея

Член 99, параграф 4
Член 104, параграф 3, втора алинея

Член 99, параграф 5
Член 104, параграф 4

Член 99, параграф 6
Член 104a

Член 100
Член 105

Член 101
Член 106

Член 102, параграф 1, уводното изречение и букви a)—в) и д)
Член 107л

Член 103
Член 106a

Член 104
Член 107

Член 105, параграфи 1—5
Член 107а, параграф 1, първа алинея, първо изречение

Член 106, параграф 1, първа алинея, първо изречение
Член 107а, параграф 1, първа алинея, второ изречение

Член 106, параграф 1, първа алинея, трето изречение
Член 107а, параграф 1, втора алинея

Член 106, параграф 1, втора алинея
Член 107а, параграфи 2—6

Член 106, параграфи 2—6
Член 107б, параграф 1, първа алинея

Член 107, параграф 1, първа алинея
Член 107б, параграф 1, втора и трета алинея

Член 107, параграф 2
Член 107б, параграфи 2 и 3

Член 107, параграфи 3 и 4
Член 107в

Член 108
Член 107г

Член 109
Член 107д

Член 110
Член 107е

Член 111
Член 107ж

Член 112
Член 107з

Член 113
Член 107и

Член 114
Член 107й

Член 115
Член 107к

Член 116
Член 107м

Член 117
Член 107н

Член 118
Член 107o

Член 119
Член 107п

Член 120
Член 107р

Член 121
Член 108

Член 122
Член 108a

Член 123
Член 108б

Член 124
Член 13

Член 125
Член 14

Член 126
Член 15

Член 127
Член 39

Член 128
Член 68

Член 129
Член 69

Член 130
Член 100

Член 131
Член 124

Член 132
Член 16, параграфи 1 и 2

Член 133
Член 16, параграф 3, членове 53, 85 и 119

Член 133, параграф 3
Член 16a

Член 134
Член 16б

Член 135
Член 16в

Член 136
Член 16г

Член 137
Член 16д

Член 138
Член 16е

Член 139
Член 16ж

Член 140
Член 16з, параграф 1

Член 141, параграф 1
Член 16з, параграф 2

Член 141, параграф 2, първа и втора алинея
Член 16з, параграф 2, пета алинея

Член 141, параграф 2, трета алинея
Член 16з, параграфи 3 и 4

Член 141, параграфи 3 и 4
Член 40, параграф 1

Член 142, параграф 1
Член 40, параграф 2, първа алинея

Член 142, параграф 2
Член 40, параграф 2, втора алинея

Член 142, параграф 3, уводното изречение и буква а)
Член 40, параграф 3

Член 142, параграф 4
Член 40, параграф 4

Член 142, параграф 5
Член 41, първа алинея

Член 143, параграф 1, уводното изречение и букви a), б) и в)
Член 41, втора алинея

Член 143, параграф 2
Член 42

Член 144, параграф 1, първа алинея, член 144, параграфи 2 и 3
Член 43

Член 144, параграф 1, втора алинея
Член 44

Член 145
Член 45

Член 146
Член 46

Член 147, параграфи 1 и 2
Член 47a

Член 149
Член 52б, параграф 1

Член 150, параграф 1
Член 118б

Член 150, параграф 2
Член 52б, параграф 2

Член 150, параграф 3
Член 48, параграфи 1 и 2

Член 151, параграфи 1 и 2
Член 49, параграф 1

Член 152, параграф 1
Член 51

Член 153, параграфи 1, 2 и 3
Член 52

Член 154
Член 52 a

Член 157
Член 47, първа—четвърта алинея

Член 160
Член 47, пета алинея

Член 161
Член 127

Член 155
Член 46a

Член 156
Член 52 a

Член 157
Член 46б, параграфи 1, 2 и 3

Член 158, параграфи 1, 2 и 3
Член 46б, параграф 4

Член 158, параграф 4
Член 111б

Член 159
Член 76

Член 162
Член 77

Член 163
Член 78

Член 165, параграф 1, второ изречение
Член 79

Член 164
Член 80

Член 166, параграфи 1—4
Член 81

Член 167
Член 82

Член 168
Член 83

Член 169
Член 85a

Член 170
Член 85б, параграф 1

Член 171, параграф 1
Член 85б, параграф 2, първа и трета алинея

Член 171, параграф 2
Член 85б, параграфи 3 и 4

Член 171, параграфи 3 и 4
Член 85в, параграфи 1 и 2

Член 172, параграфи 1 и 2
Член 85в, параграф 6

Член 172, параграф 3
Член 85в, параграф 3

Член 173, параграфи 1 и 2
Член 85в, параграф 4

Член 174, параграф 1
Член 85в, параграф 5

Член 174, параграф 2
Член 85г

Член 174, параграф 3
Член 86

Член 175
Член 87

Член 176, параграфи 1, 2 и 3
Член 88

Член 177
Член 89

Член 178
Член 90

Член 179
Член 91

Член 180
Член 92

Член 181
Член 93

Член 182
Член 94

Член 183
Член 95

Член 184
Член 96, параграф 1

Член 185, параграф 1
Член 96, параграф 2

Член 185, параграф 3
Член 97

Член 186
Член 98

Член 187
Член 111, параграф 1

Член 188, параграфи 1, 2 и 6
Член 111, параграф 1а

Член 188, параграф 3, буква а)
Член 111, параграф 1б, първа алинея

Член 188, параграф 3, буква б)
Член 111, параграф 1б, втора алинея, букви а) и б)

Член 188, параграф 5, букви б), г) и е)
Член 111, параграф 1в

Член 188, параграф 6
Член 111, параграф 1г

Член 188, параграф 5, буква ж)
Член 111, параграф 1ж

Член 188, параграф 7
Член 111, параграф 1з

Член 188, параграф 8
Член 111, параграф 3, първа алинея

Член 188, параграф 9
Член 111, параграф 3, втора алинея

Член 188, параграф 10
Член 111, параграф 3, трета алинея

Член 188, параграф 11
Член 111, параграф 4

Член 188, параграф 12
Член 111, параграф 5, първа алинея

Член 188, параграф 13
Член 111, параграф 6

Член 188, параграф 15
Член 111, параграф 7

Член 188, параграф 16
Член 111, параграф 8

Член 188, параграф 17
Член 111а, първа алинея

Член 190, параграф 1
Член 111а, втора алинея

Член 190, параграф 2
Член 112

Член 191
Член 113

Член 192
Член 114

Член 193
Член 115

Член 194
Член 116, първа алинея

Член 195, параграф 1
Член 116, втора и трета алинея

Член 195, параграфи 3 и 4
Член 118, параграф 1

Член 195, параграф 5
Член 117, параграф 1

Член 196, параграф 1, уводното изречение и букви a)—д)
Член 117, параграфи 2 и 3

Член 196, параграфи 2 и 3
Член 117а, параграфи 1—3

Член 197
Член 118, параграф 2

Член 198
Член 126

Член 199
Член 118a

Член 206
Член 118, буква в)

Член 201, параграф 2
Член 122

Член 202
Член 123

Член 203
Член 125

Член 204
Член 126а, параграфи 1—4

Член 205
Член 126б

Член 208
Член 127б

Член 207
Член 5a

Член 209, параграф 1
Член 8, параграф 2а и параграф 2б, първа алинея

Член 209, параграф 2, първа алинея
Член 8, параграф 2б, втора алинея

Член 209, параграф 2, втора алинея
Член 18а, параграфи 1 и 2

Член 209, параграфи 3 и 4
Член 20, втора алинея

Член 209, параграф 5
Член 40, параграф 1а, първа алинея

Член 209, параграф 6
Член 40, параграф 3а

Член 209, параграф 7
Член 48, параграф 3

Член 209, параграф 8
Член 104, параграф 3, трета алинея

Член 209, параграф 9
Член 127г, параграф 1

Член 209, параграф 10
Член 111в

Член 210
Член 8, параграф 2б

Член 211, параграф 1
Член 20, втора алинея

Член 211, параграф 2
Член 40, параграф 1а

Член 211, параграф 3
Член 40, параграф 3а

Член 211, параграф 4
Член 126в

Член 211, параграф 5
Член 127г

Член 211, параграф 9
Член 127в

Член 212
Член 120

Член 213
Член 121, параграф 1

Член 214, параграф 1
Член 121, параграф 2, първа алинея

Член 214, параграф 2
Член 121, параграф 3, първа алинея

Член 214, параграф 3
Член 121, параграф 4

Член 214, параграф 4
Член 121a

Член 215
Член 8, параграф 3, букви а)—в)

Приложение I, точки 1, 2 и 3
Член 8, параграф 3, букви г)—и)

Приложение I, точки 6—12
Член 8, параграф 3, букви иа)—м)

Приложение I, точки 14—20
Член 9

Приложение I, точка 22
Приложение I

Приложение II
Член 49, параграф 2

Приложение IV, точка 1
Член 49, параграф 2

Приложение IV, точка 4
Член 49, параграф 3, първа алинея

Приложение IV, точка 5
Член 50, параграф 1

Приложение IV, точка 6
Член 50, параграф 2, първа алинея

Приложение IV, точка 7
Член 54

Член 65; Приложение V
Член 11

Приложение VI
Член 59

Приложение VII, точки 1—7